ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate

Katalog-Nr.S2170 Charge:S217004

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Technische Daten

Formel

C24H27N3O4.HCl.H2O
Molekulargewicht 475.97 CAS-Nr. 732302-99-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.59 mM)
Ethanol 1 mg/mL (2.1 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Givinostat (ITF2357) ist ein potenter HDAC-Inhibitor für Mais HD2, HD1B und HD1A mit IC50 von 10 nM, 7,5 nM und 16 nM in zellfreien Assays. Phase 2.
Ziele
HD1-B
(Cell-free assay)		 HD2
(Cell-free assay)		 HD1-A
(Cell-free assay)
7.5 nM 10 nM 16 nM
In vitro In LPS-stimulierten kultivierten humanen peripheren Blutzellen (PBMCs) reduziert ITF2357 die Freisetzung von TNFα, IL-1α, IL-1β und IFNγ mit IC50-Werten von jeweils 10-25 nM. Unter Verwendung der Kombination von IL-12 plus IL-18 reduziert ITF2357 die IFNγ- und IL-6-Produktion mit IC50-Werten von 12,5-25 nM, unabhängig von einer verminderten IL-1- oder TNFα-Produktion. ITF2357 ist zytotoxisch in multiplen Myelom (MM)-Zelllinien (RPMI8226, NCI-H929, JJN3, KMS 11, KMS 12, KMS 18 und KMS 20) und akuten myeloischen Leukämie (AML)-Zelllinien (HL-60, THP-1, U937, KASUMI, KG-1 und TF-1) mit IC50-Werten von 200 nM. ITF2357 aktiviert den intrinsischen apoptotischen Signalweg, reguliert p21 hoch und downreguliert Bcl-2 und Mcl-1. ITF2357 hemmt die Produktion von IL-6, VEGF und IFNγ in mesenchymalen Stromazellen (MSCs) um 80-95 %. ITF2357 begünstigt das Überleben von β-Zellen unter entzündlichen Bedingungen. ITF2357 in Konzentrationen von 25 und 250 nM erhöht die Lebensfähigkeit der Inselzellen, verbessert die Insulinsekretion, hemmt die Freisetzung von MIP-1α und MIP-2, reduziert die NO-Produktion und senkt die Apoptoseraten.
In vivo ITF2357 (1-10 mg/kg) reduziert LPS-induziertes Serum-TNFα und IFNγ bei Mäusen um mehr als 50 %. Anti-CD3-induzierte Zytokine werden durch ITF2357 in PBMCs im Blutkreislauf von Mäusen nicht unterdrückt. Bei Concanavalin-A-induzierter Hepatitis reduziert ITF2357 (1 oder 5 mg/kg) die Leberschädigung signifikant. ITF2357 (10 mg/kg) verlängert signifikant das Überleben von Mäusen mit schwerem kombiniertem Immundefekt, die mit der in vivo passagierten AML-PS-Zelllinie inokuliert wurden. In einem Mausmodell für Schädel-Hirn-Trauma (CHI) verbessert ITF2357 (10 mg/kg) die neurobehaviorale Erholung, verringert die neuronale Degeneration, reduziert das Läsionsvolumen und induziert die Apoptose von Gliazellen.
Merkmale Ein oral aktiver, potenter Inhibitor von Histondeacetylasen (HDACs).

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Enzymatischer Assay zur HDAC-Inhibitoraktivität von synthetischen Verbindungen

    Der Assay wird durchgeführt, indem 100 μL Substrat (2×105 cpm), 40 μL Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 750 mM NaCl, 5 mM PMSF, 50 % Glycerin) und 95 μL destilliertes Wasser zu dem zellulären Rohextrakt (5 μL) gegeben werden. ITF2357 (50 μL) wird hinzugefügt, um die HDAC-Hemmung zu testen. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 50 μL einer Lösung, die 259 μL 37 % HCl und 28 μL Essigsäure in 1 mL destilliertem Wasser enthält, abgebrochen. Die aus dem Substrat freigesetzten [3H]Acetylreste werden durch organische Extraktion mit 600 μL Ethylacetat abgetrennt, 200 μL der organischen Phase werden zu einer Standard-Szintillationsflüssigkeit gegeben und die Radioaktivität wird mit einem Beta-Zähler gemessen. Die Hemmung von HDACs wird als Konzentration ausgedrückt, die 50 % der Kontrollaktivität hemmt (durch Vergleich der Radioaktivität der Proben, die Inhibitoren enthalten, mit der der Kontrolle, die nur zellulären Rohextrakt enthält).
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)

  • Konzentrationen

    1 nM - 1 μM

  • Inkubationszeit

    24 hours

  • Methode

    After washing, the isolated PBMCs are resuspended in RPMI containing 5% FCS at 5×106/mL, added to a 50-mL conical polypropylene tube, and placed at 4 °C overnight. The PBMCs are resuspended the next morning and added to a 96-well flat microtiter plate (100 μL per well). ITF2357 is then added for inhibition studies, and the plates are incubated at 37 °C for 1 hour, after which the cells are stimulated with LPS or other stimulants in a final volume of 200 μL per well. The supernatants are removed after incubation at 37 °C for 24 hours, and frozen at -80 °C until assayed for cytokines.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Mice. For LPS induction of serum cytokines: BALB/c; for anti-CD3-induced cytokines: CD1; for concanavalin A (Con A)-induced acute hepatitis: BALB/c or C57Bl6.

  • Dosierungen

    0.01-50 mg/kg

  • Verabreichung

    By gavage in 100 μL water.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16557334/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637810/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21193899/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723705/

Kundenproduktvalidierung

Cells were treated with indicated HDAC inhibitors for 4 days and then cultured without drug for an additional 4 days. On day 8, HDAC inhibitors were added back to the culture for another 4 days. The percentage of GFP-positive cells was measured at days 4, 8 and 12. The concentrations of HDAC inhibitors used for the experiments are as follows: vorinostat, 1 uM; TsA, 200 nM; oxamflatin, 1 uM; scriptaid, 1 uM; belinostat, 200 nM; and givinostat, 200 nM. The fraction of GFP-positive cells was measured by flow cytometry at the indicated timepoints. The effect of HDAC inhibitors or anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies over time was normalized to the effect of anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies at day 2. Error bars represent SEM, n = 3. APHA, 3-(1-methyl-4-phenylacetyl-1H-2-pyrrolyl)-N-hydroxypropenamide.

Daten von [ J Antimicrob Chemother , 2014 , 69(1), 28-33 ]

Representative confocal images of motor axons directly posterior to brains in third instar larvae co-expressing a synaptotagmin-e-GFP fusion protein (syt-eGFP) along with dTip60E431Q under the control of the pan neuronal elav-GAL4 driver reared on food treated with either no drug, ms-275, Givinostat.

Daten von [ J Neurosci , 2013 , 33(17), 7535-47 ]

<p>Western blot analysis of acetylated histone and histone. 0-10μM ITF2357 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(e–h) Cytokine secretion. Pancreatic islets were isolated from 12-week (wk)-old non-diabetic, untreated diabetic or givinostat (Givi)-treated diabetic NOD-huCD3ε mice (after 3–4 weeks of treatment) (n = 5–9 per group). Islets were cultured at 37°C for 48 h and supernatant fractions were collected. Concentrations of (e) IL-1β, (f) IL-6, (g) TNF-α and (h) IL-10 were determined by ELISA; *p < 0.05.

Daten von [ , , Diabetologia, 2018, 61(2):389-398 ]

Sellecks ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate Wurde zitiert von 32 Publikationen

Propionate functions as a feeding-state-dependent regulatory metabolite to counter pro-inflammatory signaling linked to nutrient load and obesity [ J Leukoc Biol, 2024, qiae006] PubMed: 38207130
Differentiation of crescent-forming kidney progenitor cells into podocytes attenuates severe glomerulonephritis in mice [ Sci Transl Med, 2022, 14(657):eabg3277] PubMed: 35947676
Landscape of immune-related signatures induced by targeting of different epigenetic regulators in melanoma: implications for immunotherapy [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):325] PubMed: 36397155
Dual Blockade of Misfolded Alpha-Sarcoglycan Degradation by Bortezomib and Givinostat Combination [ Front Pharmacol, 2022, 13:856804] PubMed: 35571097
Deep learning detects cardiotoxicity in a high-content screen with induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes [ Elife, 2021, 10e68714] PubMed: 34338636
Neuroprotective effects of some epigenetic modifying drugs' on Chlamydia pneumoniae-induced neuroinflammation: A novel model [ PLoS One, 2021, 16(11):e0260633] PubMed: 34847172
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
Detection of Pathogenic Isoforms of IKZF1 in Leukemic Cell Lines and Acute Lymphoblastic Leukemia Samples: Identification of a Novel Truncated IKZF1 Transcript in SUP-B15 [ Cancers (Basel), 2020, 12(11)E3161] PubMed: 33126432
Combining DNMT and HDAC6 inhibitors increases anti-tumor immune signaling and decreases tumor burden in ovarian cancer. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3470] PubMed: 32103105
Epigenetic Reprogramming with Antisense Oligonucleotides Enhances the Effectiveness of Androgen Receptor Inhibition in Castration-Resistant Prostate Cancer [ Cancer Res, 2018, 78(20):5731-5740] PubMed: 30135193

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