In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
GNF-5837 ist ein selektiver und oral bioverfügbarer Pan-TRK-Inhibitor f
R TrkA und TrkB mit einer IC50 von 8 nM bzw. 12 nM.
Ziele
TrkC (cellular Ba/F3 assays)
TrkA (Cell-free assay)
TrkB (Cell-free assay)
7 nM
8 nM
12 nM
In vitro
In Ba/F3-Zellen, die die konstitutiv aktive Tel-TRKC-Fusion
erexprimieren, zeigt GNF-5837 eine potente Anti-Trk-Aktivit
t und eine potente antiproliferative Aktivit
t mit einer IC50 von 0,042
M.
In vivo
Sowohl bei m
nnlichen Balb/c-M
usen als auch bei Sprague-Dawley-Ratten weist GNF-5837 eine geringe Arzneimittel-Clearance und eine moderate Bioverf
fgbarkeit auf. Bei M
usen mit Rie-Xenotransplantaten, die TrkA und NGF exprimieren, hemmt diese Verbindung (100 mg/kg/d p.o.) das Tumorwachstum signifikant.
TrkA- und TrkC-biochemische Assays werden mit der HTRF-Methode durchgef
hrt. Die Reaktionsmischungen enthalten 1
M Peptidsubstrat, 1
M ATP und entweder 1,8 nM TrkA oder 34 nM TrkC in dem Reaktionspuffer (50mM HEPES pH 7,1, 10mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0,01% BSA, 2,5 mM DTT und 0,1 mM Na3VO4) in einem Endvolumen von 10
L. Alle Reaktionen werden bei Raumtemperatur in wei
en ProxiPlate
384-Well Plus Platten durchgef
hrt und nach 60 min mit 5
L 0,2 mM EDTA gequencht. F
nf
L der Nachweisreagenzien (2,5 ng PT66K und 0,05
g SAXL pro Well) werden hinzugef
gt, die Platten werden 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und dann in einem EnVision-Reader ausgelesen. Diese Verbindung wird in die Assay-Mischung verd
nnt (finales DMSO 0,5%), und die IC50-Werte werden durch 12-Punkt-Inhibitionskurven (von 50 bis 0,000282
M) in Duplikaten unter den Assay-Bedingungen bestimmt. Der TrkB-biochemische Assay wird mit der Caliper-Mikrofluidik-Methode durchgef
hrt. Die Reaktionsmischungen enthielten 1
M Peptidsubstrat, 10
M ATP und 2 nM TrkB in einem Reaktionspuffer, der 100 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM MgCl2, 0,01% Triton X-100, 0,1% BSA, 1 mM DTT, 10
MNa3VO4 und 10
MBeta-Glycerophosphat enthielt. Die Reaktionen werden 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgef
hrt, und die Produkte werden mit einem Caliper EZ-Reader bestimmt. Diese Chemikalie wird in die Assay-Mischung verd
nnt (finales DMSO 1%), und die IC50-Werte werden durch 12-Punkt-Inhibitionskurven (von 50 bis 0,000282
M) in Duplikaten unter den Assay-Bedingungen bestimmt.
Wt Ba/F3 cells and Ba/F3 cells transformed with constitutively expressed luciferase reporter and BCR-ABL or Tel-KDR or other Tel fusion kinases
Konzentrationen
~10 μΜ
Inkubationszeit
48 hours
Methode
Compounds are tested for their ability to inhibit the proliferation of wt Ba/F3 cells and Ba/F3 cells transformed with constitutively expressed luciferase reporter and BCR-ABL or Tel-KDR or other Tel fusion kinases. Parental Ba/F3 cells are maintained in media containing recombinant mouse IL3 and the kinase transformed Ba/F3 cells are maintained in media without IL-3. 7.5 nL of this compound are spotted to each well of 1536-well assay plates by Liquid handling System Echo 555 (Labcyte). 700 cells are then plated into each well of the assay plates in 7 μL culture media per well and this chemical is tested at 0.17 nM to 10 uM in 3-fold serial dilutions. The cells were then incubated for 48 hours at 37 °C. 3 μL of Bright-Glo® is added to each well and the plates are read using ViewLux.
Mice bearing Rie xenografts expressing TrkA and NGF.
Dosierungen
100 mg/kg/d
Verabreichung
p.o.
Referenzen
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24900443/
Sellecks GNF-5837 Wurde zitiert von 7 Publikationen
Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor (CDNF) Acts as a Trophic Factor Promoting Neuritogenesis in the Dorsal Root Ganglia (DRG) Neurons Through Activation of the PI3K Signaling Pathway
[ J Neurochem, 2025, 169(8):e70194]
EGFR-phosphorylated GDH1 harmonizes with RSK2 to drive CREB activation and tumor metastasis in EGFR-activated lung cancer
[ Cell Rep, 2022, 41(11):111827]
Expression of brain-derived neurotrophic factor and its receptor TrkB is associated with poor prognosis and a malignant phenotype in small cell lung cancer.
[ Lung Cancer, 2018, 120:98-107]
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