Entospletinib (GS-9973)

Katalog-Nr.S7523 Charge:S752304

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Technische Daten

Formel

C23H21N7O
Molekulargewicht 411.46 CAS-Nr. 1229208-44-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 27 mg/mL (65.61 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
4%DMSO 30%PEG300 5%Tween80 61%ddH2O

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 2.500mg/ml (6.08mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 40 μL of clarified DMSO stock solution of 62.5 mg/ml to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 610 μL of ddH2O to make it clear. Volume up to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Entospletinib (GS-9973) ist ein oral bioverfügbarer, selektiver Syk-Inhibitor mit einer IC50 von 7,7 nM in einem zellfreien Assay. Diese Verbindung zeigte eine 13- bis >1000-fache zelluläre Selektivität für Syk gegenüber anderen Kinasen (einschließlich Jak2, ckit, Flt3, Ret, KDR), bewertet durch Zielproteinphosphorylierung oder funktionelle Reaktion.
Ziele
Syk
(Cell-free assay)
7.7 nM
In vitro

Entospletinib (GS-9973) zeigt in vitro eine gute bidirektionale Permeabilität über Caco-2-Zellmonoschichten. In Zellen weist es auch eine ausgezeichnete Selektivität für Syk auf und hemmt potent die BCR-vermittelte Aktivierung und Proliferation von B-Zellen sowie die durch Immunkomplexe stimulierte Zytokinproduktion in Monozyten. Die Kombination dieser Verbindung hemmt synergistisch die Lebensfähigkeit von CLL-Zellen und stört die Chemokinsignalisierung weiter.

In vivo

Entospletinib (GS-9973) (1 mg/kg p.o.) zeigt eine moderate bis hohe Bioverfügbarkeit bei Ratten und Hunden. In einem Rattenmodell für kollageninduzierte Arthritis hemmt es (1–10 mg/kg p.o.) signifikant die Knöchelinflammation. Darüber hinaus zeigt diese Verbindung auch krankheitsmodifizierende Aktivität bei mehreren histologischen Messungen, einschließlich der Hemmung der Pannusbildung, des Knorpelschadens, der Knochenresorption und der periostalen Knochenbildung mit ED50-Werten von 1,2 bis 3,9 mg/kg.

Merkmale Oral bioverfügbarer Syk-selektiver Inhibitor, der in klinischen Phase-II-Studien zur Behandlung hämatologischer Malignome getestet wurde.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Kinase-Assays

    Die Kinaseaktivität der Baculovirus-exprimierten Syk-Kinase in voller Länge wird in einem Lance-basierten Assayformat in einem Endvolumen von 25 μL gemessen, das 25 mM Tris–HCl, pH 7,5, 5 mM β-Glycerophosphat, 2 mM DTT, 0,1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2, 0,5 μM Promega PTK biotinyliertes Peptidsubstrat 1, 0,01 % Casein, 0,01 % Triton X-100 und 40 mM ATP (Km für ATP) enthält und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert wird. Reaktionen werden durch Zugabe von 30 mM EDTA, das 30 μL SA-APC und 4 nM PT-66-Antikörper enthält, gestoppt und die Platten auf einem Perkin-Elmer Envision gemessen. IC50-Werte für Entospletinib (GS-9973) werden mithilfe eines Vier-Parameter-Linearregressionsalgorithmus bestimmt.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    MV-4-11 cells

  • Konzentrationen

    ~10 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Functional impact on cellular Flt3 activity is determined by measuring the inhibition of MV-4-11 cell proliferation by Entospletinib (GS-9973). A total of 104 cells are diluted in RPMI medium containing 10% FBS in 96-well flat-bottomed tissue culture plates and incubated with compound dilutions for 72 h at 37 癈. Alamar blue (10%) is added to the cells, which were incubated for an additional 12-18 h at 37 癈, and inhibition of the relative cell numbers is determined by spectrophotometer readings at 570/600 nm.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Rat Collagen-Induced Arthritis (CIA) Model

  • Dosierungen

    ~10 mg/kg bid

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779514/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24659719/

Kundenproduktvalidierung

Dose titration effects of sotrastaurin (Sotr), GS-9973 (GS) on GSK-3 and AKT phosphorylation were evaluated in anti-IgM-stimulated CLL cells. One representative experiment out of 3 performed is shown.

Daten von [ , , Blood, 2016, 127(25):3192-201 ]

(B) SYK(pY352) and PLCγ2(pY759) in CVID patientslow B cells untreated (filled circles), in the presence of Entospletinib (open circle), or after washout of the inhibitor (gray circles) (n = 5).'/>

Daten von [ , , J Hematol Oncol, 2018, 11(1):23 ]

TF-1 cells were stimulated with EPO (10 U/ml) or GM-CSF (10 ng/ml), either in the absence or presence of R406 (1 μM) or GS-9973 (1 μM) for indicated time periods. Total cell lysates were analyzed by immunoblotting using indicated antibodies.

Daten von [ , , Biochim Biophys Acta, 2017, 1864(4):687-696 ]

(A) FcγRIIB+ Ramos cells were pre-treated with Syk inhibitor Entospletinib (GS-9973) then stimulated for 5 min with the indicated anti-IgM antibody, lysed and subjected to co-immuoprecipitation with specific antibody or isotype control. Eluates were separated by SDS-PAGE and western blotting was performed with the indicated antibodies.

Daten von [ , , J Immunol, 2016, 197(5):1587-96. ]

Sellecks Entospletinib (GS-9973) Wurde zitiert von 47 Publikationen

Loss of NF1 in Melanoma Confers Sensitivity to SYK Kinase Inhibition [ Cancer Res, 2023, 83(2):316-331] PubMed: 36409827
The selective inhibition of the Syk tyrosine kinase ameliorates experimental autoimmune arthritis [ Front Immunol, 2023, 14:1279155] PubMed: 38111569
Bacterial DNA promoting inflammation via the Sgk1/Nedd4L/Syk pathway in mast cells contributes to antihistamine non-responsive CSU [ J Leukoc Biol, 2023, qiad025] PubMed: 36857592
Identification of new drugs to counteract anti-spike IgG-induced hyperinflammation in severe COVID-19 [ Life Sci Alliance, 2023, 6(11)e202302106] PubMed: 37699657
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Deregulation and epigenetic modification of BCL2-family genes cause resistance to venetoclax in hematologic malignancies [ Blood, 2022, blood.2021014304] PubMed: 35704690
Interleukin 33-mediated inhibition of A-type K+ channels induces sensory neuronal hyperexcitability and nociceptive behaviors in mice [ Theranostics, 2022, 12(5):2232-2247] PubMed: 35265208
Targeting cellular iron homeostasis with ironomycin in diffuse large B cell lymphoma [ Cancer Res, 2022, canres.0218.2021] PubMed: 35078814
Evaluation of the Synergistic Potential of Simultaneous Pan-or Isoform-Specific BET and SYK Inhibition in B-Cell Lymphoma: An In Vitro Approach. Cancers [ Cancers, 2022, 14(19), 4691] PubMed: None
Evaluation of the Synergistic Potential of Simultaneous Pan- or Isoform-Specific BET and SYK Inhibition in B-Cell Lymphoma: An In Vitro Approach [ Cancers (Basel), 2022, 14(19)4691] PubMed: 36230614

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