GSK1838705A

Katalog-Nr.S2703 Charge:S270303

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Technische Daten

Formel

C27H29FN8O3
Molekulargewicht 532.57 CAS-Nr. 1116235-97-2
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 107 mg/mL (200.91 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
15% Captisol citrate vehicle

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 10.000mg/ml (18.78mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 15% Captisol+citrate vehicle clear solution, and mix evenly to make it a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung GSK1838705A ist ein potenter IGF-1R-Inhibitor mit einer IC50 von 2,0 nM, mäßig potent gegenüber IR und ALK mit einer IC50 von 1,6 nM bzw. 0,5 nM und geringer Aktivität gegenüber anderen Protein Tyrosine Kinase.
Ziele
ALK
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IGF-1R
(Cell-free assay)
0.5 nM 1.6 nM 2 nM
In vitro GSK1838705A hemmt potent und ATP-kompetitiv IGF-1R und IR mit appKi-Werten von 0,7 nM bzw. 1,1 nM. In Zellen hemmt diese Verbindung potent die Liganden-induzierte Phosphorylierung von IGF-1R und IR mit einer IC50 von 85 nM bzw. 79 nM. Sie zeigt eine signifikante antiproliferative Wirkung in einer Reihe von Zelllinien, die aus soliden und hämatologischen Tumoren wie L-82-, SUP-M2-, SK-ES- und MCF-7-Zellen stammen, mit einer EC50 von 24 nM, 28 nM, 141 nM bzw. 203 nM. Diese Chemikalie zeigt eine Akkumulation von MCF-7- und NCl-H929-Zellen überwiegend in der G1 (2N)-Phase des Zellzyklus. Sie hemmt auch ALK mit einem Ki von 0,35 nM und unterdrückt die Proliferation von Nukleophosmin (NPM)-ALK-Fusionszellen mit einer EC50 von 24-88 nM. Diese Verbindung hemmt potent die NPM-ALK-Phosphorylierung in Karpas-299- und SR-786-Zellen, während sie eine moderate Wirkung auf die STAT3-Phosphorylierung hat.
In vivo Bei NIH-3T3/LISN-Tumor-tragenden Mäusen führt die orale Behandlung mit GSK1838705A (60 mg/kg) zu einer Tumorwachstumshemmung um 77 %, ohne signifikanten Gewichtsverlust. Bei COLO 205-Tumor-tragenden Mäusen beträgt die Hemmung des Tumorwachstums durch diese Verbindung (30 mg/kg) 80 %. Darüber hinaus wird die Antitumorwirksamkeit dieser Chemikalie auch bei Mäusen mit HT29-Xenograft oder BxPC3-Xenograft beobachtet. Bei Mäusen führt diese Verbindung (60 mg/kg) zu einem vorübergehenden 2-fachen Anstieg des Blutzuckerspiegels durch Hemmung der IR-Signalgebung. Sie (60 mg/kg) hemmt das Wachstum etablierter Karpas-299-Xenografts mit 93 % Tumorwachstumshemmung, ohne Auswirkungen auf das Gewicht der Ratten.
Merkmale Ein niedermolekularer Kinaseinhibitor von IGF-1R und dem Insulinrezeptor.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Kinase-Assays

    Baculovirus-exprimierte Glutathion-S-Transferase-markierte Proteine, die die intrazelluläre Domäne von IGF-1R (Aminosäuren 957-1367) und IR (Aminosäuren 979-1382) kodieren, werden zur Bestimmung der IC50s mittels eines homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenzassays verwendet. Ein Filterbindungsassay wird zur Bestimmung der appKi unter Verwendung aktivierter IGF-1R- und IR-Kinasen verwendet. Ein erweitertes Kinase-Selektivitätsprofil dieser Verbindung wird durch Screening im KinaseProfiler-Panel durchgeführt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7

  • Konzentrationen

    0 to 10 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are seeded in 96-well dishes, incubated overnight at 37 °C, and treated with DMSO or GSK1838705A for 72 hours. For the NIH-3T3/LISN proliferation assays, cells are seeded on collagen-coated 96-well tissue culture plates and allowed to adhere for 24 hours. The medium is replaced with serum-free medium and the cells are treated with this compound for 2 hour. Cells are incubated for 72 hours after addition of IGF-I (30 ng/mL). Cell proliferation is quantified using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. IC50s are determined from cytotoxicity curves using a four-parameter curve fit software package (XLfit4
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7 cells are injected s.c. into the right flank of CD1 or SCID mice.

  • Dosierungen

    ≤60 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825801/

Kundenproduktvalidierung

<p>GSK1838705A suppresses glioma tumor growth and induces apoptosis in vivo. (A) Following inoculation of U87MG cells, formulated vehicle control or GSK1838705A (4 and 8 mg/kg) was injected into the corresponding group of nude mice (n=6/group) once daily. The tumors were measured every other day for 11 days and the tumor volumes were calculated. Starting on day 7, the differences between the treatment groups (4 and 8 mg/kg) and the vehicle control group were significant (P<0.05). (B) Body weights of the mice during the course of treatment were measured as an indication of significant cytotoxic effects. The data are expressed as the mean ± standard deviation. No significant differences are observed between any two of the groups during the course of treatment. (C) At the end of treatment, the tumors were harvested. GSK1838705A (8 mg/kg) induced the apoptosis of tumor cells in vivo, determined using a TUNEL assay (green) and nuclear staining with Hoechst (blue). Representative images are shown (magnification, ×40). TUNEL, terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling.</p>

, , Mol Med Rep, 2015, 12(4):5641-6.

Protective effect of IGF1 on Sorafenib or VK1-mediated actin cytoskeleton redistribution in HCC cells. PLC/PRF/5 and HLF cells were stained with DyLight 554 Phalloidin after treatment with 1 μM Sorafenib, 12 μM VK1 or 1 μM GSK1838705A (GSK) for 24 h alone or in combination with 40 ng/ml IGF1. Scale bar: 100 μm.

Daten von [ , , Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296 ]

Sellecks GSK1838705A Wurde zitiert von 18 Publikationen

IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells [ Sci Signal, 2022, 15(747):eabj5879] PubMed: 35973030
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Efficient suppression of NRAS-driven melanoma by co-inhibition of ERK1/2 and ERK5 MAPK pathways. [ J Invest Dermatol, 2020, 3 pii: S0022-202X(20)31407-X] PubMed: 32376279
Gene Essentiality Profiling Reveals Gene Networks and Synthetic Lethal Interactions with Oncogenic Ras. [ Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 28162770
A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers. [ Cancer Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 31378681
Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Extracellular Glutamate-Induced mTORC1 Activation via the IR/IRS/PI3K/Akt Pathway Enhances the Expansion of Porcine Intestinal Stem Cells [ J Agric Food Chem, 2019, 67(34):9510-9521] PubMed: 31382738
Ramucirumab and GSK1838705A Enhance the Inhibitory Effects of Low Concentration Sorafenib and Regorafenib Combination on HCC Cell Growth and Motility. [ Cancers (Basel), 2019, 11(6)] PubMed: 31181647
Strong enhancement by IGF1-R antagonists of hepatocellular carcinoma cell migration inhibition by Sorafenib and/or vitamin K1 [D'Alessandro R, et al. Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296] PubMed: 29470830
IGF-1R tyrosine kinase inhibitors and Vitamin K1 enhance the antitumor effects of Regorafenib in HCC cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(61):103465-103476] PubMed: 29262576

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