GSK2256098

GSK2256098 wurde entwickelt, um die FAK-Aktivität durch die gezielte Hemmung der Phosphorylierungsstelle von FAK, Tyrosin (Y) 397, zu hemmen. Nach einer 30-minütigen Inkubation hemmt diese Verbindung die FAK-Aktivität oder die Y397-Phosphorylierung in Krebszelllinien, OVCAR8 (Eierstock), U87MG (Gehirn) und A549 (Lunge), bei IC50-Werten von 15, 8,5 bzw. 12 nM. Darüber hinaus deuten die Daten darauf hin, dass die zelluläre Hemmung von FAK durch diese Chemikalie bereits nach 30 Minuten in kultivierten Zellen erfolgen und bis zu 12 Stunden in Maus-Tumor-Xenotransplantaten anhalten kann. Ihre Hemmung der FAK-Kinase-Aktivität kann die Akt- und ERK-Aktivität verringern. Die PI3K/Akt- und ERK-Signalwege tragen zum Zellüberleben bei, was einen pharmakologischen Wert dieser Verbindung bei der Abschwächung abnormaler Überlebenswege in spezifischen Arten von PDAC-Zellen impliziert. Sie kann die Apoptose in L3.6P1-Zellen über Caspase-9/PARP-bezogene Wege fördern. Sie schwächt abnormes Wachstum und aberrante Motilität von PDAC-Zellen auf eine FAK-spezifische Weise ab[1].

Diese Verbindung hemmt auch Wachstum, Migration und Invasion und induziert Apoptose in einer Untergruppe von GBM-Zelllinien[2].

Pharmakokinetische (PK-)Studien an Mäusen und Ratten mit intakter Blut-Hirn-Schranke zeigen, dass die Penetration von GSK2256098 in das ZNS gering ist. Es erreicht jedoch Konzentrationen im Tumor von Patienten mit GBM (Glioblastom), die diejenigen der präklinischen Aktivität übersteigen[2].

Diese Verbindung hat ein akzeptables Sicherheitsprofil, weist Hinweise auf eine Zielbindung bei Dosen bei oder unter der MTD (maximal tolerierte Dosis) auf und zeigt klinische Aktivität bei Patienten mit Mesotheliom, insbesondere bei solchen mit Merlin-Verlust[3].

Im orthotopen Mausmodell von Ishikawa führt die Behandlung mit dieser Verbindung zu geringeren Tumorgewichten und weniger Metastasen als bei Mäusen, die mit Hec1A-Zellen inokuliert wurden. Mit dieser Chemikalie behandelte Tumoren weisen im Ishikawa-Modell eine geringere Mikrovaskulardichte (CD31), eine geringere Zellproliferation (Ki67) und höhere Apoptoseraten (TUNEL) auf als im Hec1a-Modell. Es könnte für Patienten mit PTEN-mutiertem Gebärmutterkrebs therapeutisch vorteilhaft sein, und PTEN stellt einen potenziellen prädiktiven Biomarker dar[4].

• Zelllinien

  PDAC(pancreatic ductal adenocarcinoma) cells

• Konzentrationen

  0.1–10 μM

• Inkubationszeit

  48 or 72 h

• Methode

  PDAC cells are cultured on a 6-well plate. When cell confluence reachs about 70% in regular medium, the cells are incubated in the medium containing 0.1-10 μM GSK2256098 for 48 or 72 hr. At the end of treatments, cells are re-seeded and kept for 9 d Then, the cells are stained using Clonogenic Reagent, and the blue colonies are counted.