In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
GSK583 ist ein hochpotenter und selektiver Inhibitor der RIP2-Kinase mit einer IC50 von 5 nM. Diese Verbindung hemmt auch die Produktion von sowohl TNF-α als auch IL-6 mit einer IC50 von ~200 nM in Explantatkulturen.
Ziele
RIP2 (Cell-free assay)
RIP3 (Cell-free assay)
5 nM
16 nM
In vitro
GSK583 besitzt eine vergleichbare Bindungsaffinität zur RIP3 kinase, wie durch einen internen FP-Bindungsassay gezeigt wurde, der ähnlich dem RIP2 FP-Assay konfiguriert ist (RIP2 FP IC50 = 5 nM; RIP3 FP IC50 = 16 nM). Trotz dieser potenten biochemischen Aktivität gegen RIP3 kinase zeigt diese Verbindung in einem zellulären Assay bis zu einer Konzentration von 10 μM wenig oder keine Hemmung des RIP3-abhängigen nekroptotischen Zelltods. Es hemmt potent und dosisabhängig die MDP-stimulierte Tumor necrosis factor-alpha (TNFα)-Produktion mit einer IC50 = 8 nM in primären menschlichen Monozyten. Nach Behandlung mit dieser Chemikalie bei 1 μM wird bei Aktivierung von Toll-like receptors (TLR2, TLR4, TLR7) oder Zytokinrezeptoren (IL-1R, TNFR) wenig Hemmung der proinflammatorischen Signalgebung beobachtet, aber eine vollständige Hemmung tritt bei Aktivierung von sowohl NOD1 als auch NOD2 receptors auf, die RIP2-abhängig signalisieren. Obwohl es eine ausgezeichnete Kinaseselektivität aufweist, hemmt diese Verbindung sowohl den hERG-Kanal als auch Cyp3A4, was eine weitere Entwicklung als Arzneimittelkandidat ausschließt.
In vivo
GSK583 hat eine geringe Clearance, moderate Verteilungsvolumina und eine moderate orale Bioverfügbarkeit sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen. Obwohl diese Verbindung innerhalb eines akzeptablen Dosisbereichs keine menschliche pharmakodynamische Reaktion hervorrufen würde, was dieses Molekül von einer weiteren Entwicklung als Arzneimittelkandidat ausschließt, bietet die orale PK bei Ratten und Mäusen eine ausreichende systemische Exposition für die Verwendung als präklinisches In-vivo-Tool-Molekül in einem akuten Entzündungsmodell.
To assess cellular selectivity, monocytes are pretreated with this compound for 30 min, then stimulated for 6 h with ligands which selectively agonize NLRs NOD1, NOD2; Toll-like receptors TLR, TLR4, TLR7, or cytokine receptors IL-1R, TNFR. Release of pro-inflammatory cytokines, either TNFα (NOD2, TLR2, TLR4, IL1R) or IL-8 (NOD1, TLR7, TNFR), is measured by immunoassay. Percent inhibition and/or IC50 values are calculated.
NOD1/RIP2 signalling enhances the microglia-driven inflammatory response and undergoes crosstalk with inflammatory cytokines to exacerbate brain damage following intracerebral haemorrhage in mice
[ J Neuroinflammation, 2020, 17(1):364]
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