GSK923295

Katalog-Nr.S7090 Charge:S709001

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Technische Daten

Formel

C32H38ClN5O4
Molekulargewicht 592.13 CAS-Nr. 1088965-37-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (168.88 mM)
Ethanol 100 mg/mL (168.88 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 5.000mg/ml (8.44mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 0.625mg/ml (1.06mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12.5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung GSK923295 ist ein erster, spezifischer allosterischer Inhibitor der CENP-E Kinesin-Motor-ATPase mit einem Ki von 3,2 nM und weniger potent gegenüber den Mutanten I182 und T183. Diese Verbindung induziert postmitotische Apoptose. Phase 1.
Ziele
CENP-E
(Cell-free assay)
3.2 nM(Ki)
In vitro

GSK923295 ist der erste potente und selektive Inhibitor des mitotischen Kinesins Centromer-assoziiertes Protein-E (CENP-E). Diese Verbindung ist unkompetitiv mit sowohl ATP als auch Mikrotubuli (MT) und hemmt die MT-stimulierte ATPase-Aktivität von CENP-E mit einem Ki von 3,2 nM, hochselektiv gegenüber anderen Kinesinen. Es hemmt die Freisetzung von anorganischem Phosphat und stabilisiert die Interaktion der CENP-E-Motordomäne mit Mikrotubuli, reduziert die Rate der ATP-geförderten Dissoziation von CENP-E von MT (koff, MT) um mehr als das 50-fache. Diese Chemikalie führt zu einem Versagen der Metaphasen-Chromosomenanordnung und induziert einen mitotischen Arrest. Es ist ein potenter Inhibitor des Tumorzellwachstums mit einem durchschnittlichen GI50 von 253 nM und einem medianen GI50 von 32 nM für 237 Tumorzelllinien. Diese Verbindung hemmt das Tumorzellwachstum effektiver, wenn auch die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MEK/ERK)-Signalgebung gehemmt wird.

In vivo

GSK923295 führt zu deutlichen Zunahmen der Häufigkeit von mitotischen Figuren und verstreuten apoptotischen Körpern in Tumoren. Diese Verbindung bewirkt eine dosisabhängige Zunahme des Verhältnisses von 4n zu 2n Kernen. Sie zeigt eine robuste, dosisabhängige Antitumoraktivität gegen Colo205-Xenotransplantate, einschließlich partieller und vollständiger Regressionen bei der Dosis von 125 mg/kg. Sie zeigt eine signifikante Antitumoraktivität gegen solide Tumormodelle, indem sie CRs bei Ewing-Sarkom-, Rhabdoid- und Rhabdomyosarkom-Xenotransplantaten induziert und ein wertvolles therapeutisches Ziel bei pädiatrischen Krebserkrankungen sein kann.

Merkmale Erster potenter, CENP-E-selektiver Inhibitor, der in klinischen Phase-I-Studien zur Behandlung von refraktären Krebserkrankungen getestet wurde.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Enzymologie

    Kinesin-Motordomänen werden in Escherichia coli BL21(DE3) exprimiert und gereinigt. CENP-E-Proteine umfassen die Reste 2–340 mit einem carboxyterminalen 6-His-Tag. Alle Studien mit MT werden in PEM25-Puffer [25 mM PipesK+ (pH 6,8), 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA] durchgeführt. Der IC50 für die Steady-State-Hemmung wird bei 500 μM ATP, 5 μM MT und 1 nM CENP-E in PEM25-Puffer bestimmt.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    Tumor cell lines

  • Konzentrationen

    ~10 μM

  • Inkubationszeit

    72 h

  • Methode

    Cell-growth inhibition assays are performed by MDS in 384-well plates, and DNA content of fixed cells stained with DAPI using an Incell 1000 is analyzed. DNA content is determined 24 h after seeding (T0) and after exposure to varying concentrations of drug for an additional 72 h (T72). All T72 measurements are normalized to T0. Curves are analyzed using the XLfit curve-fitting tool to determine the concentration of this compound yielding 50% growth inhibition relative to T0 and Ymax values (GI50).
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    mice bearing xenografts of the Colo205 colon tumor-cell line

  • Dosierungen

    125 mg/kg, two cycles of three daily injections separated by 1 week

  • Verabreichung

    i.p.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20167803/
  • http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/ml900018m
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584937/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22948716/

Kundenproduktvalidierung

<p>(f) HeLa cells were treated with mitotic kinesin CENP-E inhibitor GSK923295 (50 nM) for 1 h to generate misaligned kinetochores. After fixation, cells were stained for ACA, tubulin, and TIP60. Statistical significance was tested by two-sided t-test and represented by asterisks corresponding to ***, p < 0.001. Scale bars, 5 μm.</p>

, , Nat Chem Biol, 2016, 12(4):226-32.

Sellecks GSK923295 Wurde zitiert von 37 Publikationen

Epigenetic Heritability of Cell Plasticity Drives Cancer Drug Resistance through a One-to-Many Genotype-to-Phenotype Paradigm [ Cancer Res, 2025, 85(15):2921-2938] PubMed: 40499006
Epigenetic Heritability of Cell Plasticity Drives Cancer Drug Resistance through a One-to-Many Genotype-to-Phenotype Paradigm [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-25-0999] PubMed: 40499006
Small-molecule inhibition of kinesin KIF18A reveals a mitotic vulnerability enriched in chromosomally unstable cancers [ Nat Cancer, 2024, 5(1):66-84] PubMed: 38151625
Spatial control of the APC/C ensures the rapid degradation of cyclin B1 [ EMBO J, 2024, 43(19):4324-4355] PubMed: 39143240
A conserved CENP-E region mediates BubR1-independent recruitment to the outer corona at mitotic onset [ Curr Biol, 2024, 34(5):1133-1141.e4] PubMed: 38354735
A farnesyl-dependent structural role for CENP-E in expansion of the fibrous corona [ J Cell Biol, 2024, 223(1)e202303007] PubMed: 37934467
Simple aneuploidy evades p53 surveillance and promotes niche factor-independent growth in human intestinal organoids [ Mol Biol Cell, 2024, 35(8):br15] PubMed: 38985518
Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei [ Nature, 2023, 619(7968):176-183] PubMed: 37286593
Alternative CDC20 translational isoforms tune mitotic arrest duration [ Nature, 2023, 617(7959):154-161] PubMed: 37100900
Molecular landscape and functional characterization of centrosome amplification in ovarian cancer [ Nat Commun, 2023, 14(1):6505] PubMed: 37845213

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