GW788388

Katalog-Nr.S2750 Charge:S275001

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Technische Daten

Formel

C25H23N5O2
Molekulargewicht 425.48 CAS-Nr. 452342-67-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 85 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung GW788388 ist ein potenter und selektiver Inhibitor von ALK5 mit einer IC50 von 18 nM in einem zellfreien Assay, der auch die Aktivitäten des TGF-\\\u03b2-Typ-II-Rezeptors und des Activin-Typ-II-Rezeptors hemmt, aber den BMP-Typ-II-Rezeptor nicht inhibiert.
Ziele
ALK5
(Cell-free assay)
18 nM
In vitro GW788388 zeigt eine Anti-TGF-β-Aktivität mit einer IC50 von 93 nM im zellulären Assay. Diese Verbindung zeigt eine gewisse Hemmung des Activin-Typ-II-Rezeptors (ActRII), aber keine Hemmung des knochenmorphogenetischen Protein (BMP)-Typ-II-Rezeptors. Sie zeigt keine Toxizität in Namru-Mäuse-Brustdrüsen (NMuMG)-, MDA-MB-231-, Nierenzellkarzinom (RCC)4- und U2OS-Zellen bei 4 nM bis 15 μM. Sie blockiert die TGF-β-induzierte Smad-Aktivierung und die Expression von Zielgenen, während sie epitheliale-mesenchymale Übergänge und Fibrogenese reduziert. Diese Chemikalie hemmt ALK5, ALK4, ALK7 und den TGF-β-vermittelten Wachstumsstopp.
In vivo GW788388 zeigt ein adäquates pharmakokinetisches Profil bei Ratten (Plasmaclearance weniger als 40 mL/min/kg und Halbwertszeit mehr als 2 Stunden). Diese Verbindung reduziert signifikant die Expression von Kollagen IA1 mRNA um 80 % in einem Modell der Puromycin-Aminonucleosid-induzierten Nierenfibrose bei 10 mg/kg. Sie schwächt die TGF-β-Signalgebung ab und reduziert effektiv die Kennzeichen der Fibrogenese bei Mäusen, die an diabetischer Nephropathie im Spätstadium leiden, bei 2 mg/kg. Die Behandlung mit dieser Chemikalie schwächt die systolische Dysfunktion bei Tieren mit Myokardinfarkt (MI) signifikant ab, zusammen mit der Abschwächung des aktivierten (phosphorylierten) Smad2, des α-glatten Muskelaktins und des Kollagen I in der Nicht-Infarktzone von MI-Ratten. Die Kardiomyzytenhypertrophie in MI-Herzen wird auch durch ihre Hemmung abgeschwächt. Dieser Wirkstoff reduziert die fibrotische Reaktion bei Bleomycin-injizierten Tieren bei 2 mg/kg.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay: [1]
  • ALK5 Fluoreszenzpolarisation-Bindungsassay

    Die Bindung von GW788388 an ALK5 wird an gereinigtem rekombinantem GST-ALK5 (Aminosäurereste 198-503) getestet. Die Verdrängung eines Rhodamin-grün fluoreszenzmarkierten ATP-kompetitiven Inhibitors durch verschiedene Konzentrationen dieser Verbindung wird verwendet, um eine Bindungs-pIC50 zu berechnen. GST-ALK5 wird zu einem Puffer gegeben, der 62,5 mM N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonsäure (Hepes), pH 7,5, 1 mM Dithiothreitol (DTT), 12,5 mM MgCl2, 1,25 mM 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonsäure (CHAPS) und 1 nM Rhodamin-grün-markierten Liganden enthält, so dass die endgültige ALK5-Konzentration 10 nM beträgt, basierend auf der Aktiv-Stellen-Titration des Enzyms. Das Enzym/Ligand-Reagenz (40 μL) wird zu 384-Well-Assay-Platten gegeben, die 1 μL verschiedener Konzentrationen dieser Chemikalie enthalten. Die Platten werden sofort auf einem LJL Acquest Fluoreszenzlesegerät mit Anregungs-, Emissions- und dichroitischen Filtern von 485, 530 bzw. 505 nm ausgelesen. Die Fluoreszenzpolarisation für jede Vertiefung wird vom Acquest berechnet und dann in eine Kurvenanpassungssoftware zur Erstellung von Konzentrations-Wirkungs-Kurven importiert.
Zell-Assay: [2]
  • Zelllinien

    Namru murine mammary gland (NMuMG), MDA-MB-231, renal cell carcinoma (RCC)4, and U2OS cells

  • Konzentrationen

    4 nM - 15 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cell viability/proliferation assays are done according to the manufactures instructions (CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay). Viability and proliferation are measured after 72 hours of this compound treatment in the presence or absence of TGF-β.
Tierstudie: [1]
  • Tiermodelle

    Sprague-Dawley rats with dimethylnitrosamine- (DMN-) induced liver disease or puromycin aminonucleoside-induced renal fibrosis

  • Dosierungen

    3 or 10 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570917/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18075500/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20154262/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20131241/

Kundenproduktvalidierung

Combination treatment with GW788388 and IL-23 aiming to sustain Th17 cell levels increases spleen cell production of the inflammatory mediators IL-17 and TNF-a, the stimulatory mediators IL-2, IFN-g and RANTES, and the inhibitory mediator IL-10. Starting from Week 6 of 4NQO administration, when premalignant oral lesions were detectable on the tongue, mice were initiated on treatment with diluent, GW788388, IL-23 or both GW788388 and IL-23. After 2 months of these treatments, spleens were collected and cultured on anti-CD3 for 3 days. Supernatants were collected and used for measurement of the inflammatory mediators IL-17, TNF-a and IL-6 (a); stimulatory mediators IL-2, IFN-g and RANTES (b); and inhibitory mediators, TGF-b, IL-4 and IL-10 (c). *=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001.

Daten von [ , , Int J Cancer, 2016, 138(10):2487-98 ]

(a) Scratch assay of the migration of HepG2 cells with stable XDH knockdown (shXDH) or control (shCtrl) cells treated with TGFβ pathway inhibitors (GW788388 or pirfenidone) for 48 h. (b) Scratch assay of the migration of HepG2 cells incubated in the presence or absence of 50 μm oxypurinol, 100 μm GW788388 or 2 nm pirfenidone.

Daten von [ , , Oncogenesis, 2017, 6(9):e382 ]

Sellecks GW788388 Wurde zitiert von 25 Publikationen

BATF promotes extramedullary infiltration through TGF-β1/Smad/MMPs axis in acute myeloid leukemia [ Mol Carcinog, 2024, 10.1002/mc.23715] PubMed: 38477642
Crosstalk between protein kinase C α and transforming growth factor β signaling mediated by Runx2 in intestinal epithelial cells [ J Biol Chem, 2023, 299(4):103017] PubMed: 36791912
Novel Microscale Collagen Hydrogels as a Model for Studying Idiopathic Pulmonary Fibrosis [ proquest, 2023, ] PubMed: None
Engineering of immune checkpoints B7-H3 and CD155 enhances immune compatibility of MHC-I-/- iPSCs for β cell replacement [ Cell Rep, 2022, 40(13):111423] PubMed: 36170817
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Tenascin-C immobilizes infiltrating T lymphocytes through CXCL12 promoting breast cancer progression [ EMBO Mol Med, 2021, 13(6):e13270] PubMed: 33988305
Therapeutic silencing of SMOC2 prevents kidney function loss in mouse model of chronic kidney disease [ iScience, 2021, 24(10):103193] PubMed: 34703992
A scalable 3D tissue culture pipeline to enable functional therapeutic screening for pulmonary fibrosis [ APL Bioeng, 2021, 5(4):046102] PubMed: 34805716
Diamond Blackfan anemia is mediated by hyperactive Nemo-like kinase [ Nat Commun, 2020, 11(1):3344] PubMed: 32620751
Tenascin-C Orchestrates an Immune-Suppressive Tumor Microenvironment in Oral Squamous Cell Carcinoma [ Cancer Immunol Res, 2020, 10.1158/2326-6066.CIR-20-0074] PubMed: 32665262

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