Olverembatinib (GZD824) dimesylate

Katalog-Nr.S7194 Charge:S719401

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Technische Daten

Formel

C29H27F3N6O.2CH4O3S
Molekulargewicht 724.77 CAS-Nr. 1421783-64-3
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (137.97 mM)
Water 100 mg/mL (137.97 mM)
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
Saline

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 20.000mg/ml (27.59mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 20 mg of this product to 1 ml of physiological saline (0.9% NaCL solution), mix evenly to make it clear, The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Olverembatinib (GZD824) dimesylate ist ein neuartiger oral bioverfügbarer Bcr-Abl-Inhibitor für Bcr-Abl(WT) und Bcr-Abl(T315I) mit einer IC50 von 0,34 nM bzw. 0,68 nM.
Ziele
Abl (Q252H) Abl (E255K) Abl (M351T) Abl Abl (H396P) Mehr anzeigen
0.15 nM 0.27 nM 0.29 nM 0.34 nM 0.35 nM
In vitro GZD824 hemmt potent das Wachstum von Ba/F3-Zellen, die Wildtyp Bcr-Abl exprimieren, mit einer IC50 von 1,0 nM. In hohem Maße konsistent mit der biochemischen Kinasehemmung und der engen Proteinbindungsaffinität, hemmt GZD824 auch stark die Proliferation von Ba/F3-Zellen, die den Bcr-AblT315I-Mutanten und 14 andere resistenzrelevante Bcr-Abl-Mutanten exprimieren. Darüber hinaus unterdrückt GZD824 effizient die Aktivierung von Bcr-Abl sowie des nachgeschalteten Crkl und STAT5 in einer konzentrationsabhängigen Weise in K562 CML-Zellen.
In vivo GZD824 hemmt in Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag dosisabhängig das Tumorwachstum im K562-Tumorxenograft und im Ku812-Xenograftmodell ohne Mortalität oder signifikanten Körpergewichtsverlust. Außerdem unterdrückt GZD824 (20 mg/kg/Tag) das Tumorwachstum bei Mäusen mit allogentransplantierten Ba/F3-Zellen, die Bcr-AblWT und Bcr-AblT315I exprimieren.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • FRET-basierter Z′-Lyte-Assay zum Nachweis der Peptidsubstratphosphorylierung

    Die Kinasen ABL1, ABL1(E255K), ABL1 (G250E), ABL1(T315I) und ABL1(Y253F) sind P3049, PV3864, PV3865, PV3866 und PV3863 sind rekombinante humane Proteine in voller Länge, die in Insektenzellen exprimiert und Histidin-markiert sind. Hemmungsaktivitäten von Inhibitoren gegen Abl1 und seine Mutanten werden in 384-Well-Platten unter Verwendung des FRET-basierten Z′-Lyte-Assay-Systems durchgeführt. Kurz gesagt, das Kinasesubstrat wird in 5 μL Kinase-Reaktionspuffer verdünnt; und die Kinase wird hinzugefügt. Verbindungen (10 nL) mit angegebenen Konzentrationen werden dann mittels Echo-Liquid-Handler zur Reaktion gegeben, und die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Dann werden 5 μL einer 2X ATP-Lösung hinzugefügt, um die Reaktion zu initiieren, und die Mischung wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Die resultierenden Reaktionen enthalten 10 μM (für Wildtyp Abl1 und Mutanten Y253F, Q252H, M351T und H396P) oder 5 μM (für Mutanten E255K, G250E, T315I) ATP, 2 μM Tyr2-Peptidsubstrat in 50 mM HEPES (PH 7,5), 0,01 % BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,0247 μg/mL Abl1 und gegebenenfalls Inhibitoren. Dann werden 5 μL Entwicklungsreagens hinzugefügt, und die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, bevor 5 μL Stopplösung hinzugefügt werden. Das Fluoreszenzsignalverhältnis von 445 nm (Cumarin)/520 nm (Fluoreszin) wird an einem EnVision Multilabel Reader untersucht. Die Daten werden mit Graphpad Prism5 analysiert. Die Daten sind der Mittelwert von drei Experimenten.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    Ba/F3 cells expressing wildtype and mutant Bcr-Abl

  • Konzentrationen

    0-50 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells in the logarithmic phase are plated in 96-well culture dishes. Twenty-four hours later, cells are treated with the corresponding compounds or vehicle control at the indicated concentration for 72 h. CCK-8 is added into the 96-well plates (10 μL/well) and incubated with the cells for 3 h. OD450 and OD650 are determined by a microplate reader. Absorbance rate (A) for each well is calculated as OD450 – OD650. The cell viability rate for each well is calculated as V% = (As – Ac)/(Ab – Ac) × 100%, and the data were further analyzed using Graphpad Prism5. The data are the mean value of the three experiments. As is the absorbance rate of the test compound well, Ac is the absorbance rate of the well without either cell or test compound, and Ab is the absorbance rate of the well with cell and vehicle control.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Mice xenograft or allograft tumor models using K562 and transformed Ba/F3 cells expressing native Bcr-Abl or Bcr-Abl mutants.

  • Dosierungen

    ~20 mg/kg

  • Verabreichung

    oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301703/

Kundenproduktvalidierung

<p>B. Western blot analysis of phosphorylated Akt, S6 and CrkL in T-ALL cell lines treated for 4 h with 2 μM Imatinib or Nilotinib or 0.1 μM GZD824. Twenty-five μg of protein were blotted to each lane. β-Actin documented equal lane loading. Imatinib, Nilotinib and GZD824 were abbreviated in IMA, NIL and GZD.</p>

, , Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853

Sellecks Olverembatinib (GZD824) dimesylate Wurde zitiert von 6 Publikationen

c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation and lung injury in abdominal sepsis [ Lab Invest, 2021, 10.1038/s41374-021-00683-6] PubMed: 34732849
GZD824 Inhibits GCN2 and Sensitizes Cancer Cells to Amino Acid Starvation Stress [ Mol Pharmacol, 2020, 98(6):669-676] PubMed: 33033108
c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation, inflammation, and tissue damage in severe acute pancreatitis. [ J Leukoc Biol, 2019, 106(2):455-466] PubMed: 30861207
The Lung is a Host Defense Niche for Immediate Neutrophil-Mediated Vascular Protection. [ Sci Immunol, 2017, 2(10)] PubMed: 28626833
PI3K isoform inhibition associated with anti Bcr-Abl drugs shows in vitro increased anti-leukemic activity in Philadelphia chromosome-positive B-acute lymphoblastic leukemia cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(14):23213-23227] PubMed: 28390196
Synergistic effects of selective inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway or NUP214-ABL1fusion protein in human Acute Lymphoblastic Leukemia. [Simioni C, et al. Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853] PubMed: 27821800

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