H3B-6527

H3B-6527 zeigt eine robuste Hemmung der Zielkinase FGFR4 mit einem IC50-Wert von <1,2 nmol/L und einer mindestens 250-fachen Selektivität gegenüber FGFR1-3 (IC50-Werte von 320, 1.290 bzw. 1.060 nmol/L). TAOK2, JNK2 und CSF1R sind ebenfalls weniger empfindlich gegenüber dieser Verbindung mit IC50-Werten von 690, >10.000 bzw. >10.000 nmol/L. Diese Chemikalie hemmt die FGFR4-Signalübertragung, Proliferation und führt zur Apoptose in einer HCC-Zelllinie (hepatozelluläres Karzinom). Die Behandlung von Hep3B-Zellen führt zu einer robusten Aktivierung von Caspase-3/7, einem apoptotischen Marker, in einer konzentrationsabhängigen Weise, was darauf hinweist, dass die FGFR4-Hemmung durch diese Verbindung zum Zelltod in HCC-Zelllinien führt. Es weist die Selektivität und die selektive Abhängigkeit von FGFR4 über verschiedene Krebsarten hinweg auf[1].

Im humanen HCC-Xenotransplantat-Mausmodell Hep3B zeigt H3B-6527 dosisproportionale Plasmaexpositionen und eine überproportionale Tumorexposition innerhalb des evaluierten Dosisbereichs (30, 100 und 300 mg/kg). Die pharmakodynamische Reaktion dieser Verbindung, gemessen an CYP7A1-mRNA- und pERK1/2-Proteinspiegeln, ist dosisabhängig, wobei höhere Dosen zu anhaltenden Reaktionen führen. Die orale Behandlung dieser Chemikalie zweimal täglich hemmt das Xenotransplantatwachstum dosisabhängig bei Nacktmäusen, wobei 300 oder 100 mg/kg zweimal täglich das Tumorwachstum sowohl im subkutanen als auch im orthotopen Hep3B-Xenotransplantatmodell signifikant hemmt und im subkutanen Xenotransplantatmodell zu Tumorregressionen führt.

• Zelllinien

  Hep3B cells

• Konzentrationen

  100 and 300 nmol/L

• Inkubationszeit

  0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours

• Methode

  Hep3B cells are treated with H3B-6527 at 100 and 300 nmol/L for 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours and pERK1/2 levels are measured.

• Tiermodelle

  BALB/c nu/nu female mice

• Dosierungen

  30, 100, and 300 mg/kg

• Verabreichung

  orally