Savolitinib (AZD6094)

Volitinib weist eine exquisite Kinase-Selektivität und eine ausgezeichnete Wirksamkeit auf[1]. Volitinib zeigt ein hochselektives Profil über ein Panel von Magenzelllinien hinweg und hemmt das Zellwachstum potent nur in den Linien mit dysreguliertem cMET (EC50-Werte 0,6 nM/L-12,5 nM/L)[2]. Volitinib weist eine hohe Membranpermeabilität ohne Efflux-Transport über die Caco-2-Zellmonoschicht auf und zeigt eine vernachlässigbare P-gp-Inhibition (IC50 > 17 M). Volitinib zeigt keine signifikante reversible oder mechanismusbasierte CYP-Inhibition in humanen Lebermikrosomen und keine Induktion von CYP1A2 und CYP3A4 in humanen Hepatozyten[3].

In einer pharmakokinetischen Studie an Mäusen (männliche ICR-Mäuse) beträgt die Clearance der Verbindung 4,28 L/(h·kg) und die Halbwertszeit 1,7 h. Trotz ihrer moderaten oralen Bioverfügbarkeit (F = 27,2%) ist die Gesamtplasmaexposition viel höher. Volitinib zeigt eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung in einem subkutanen U87MG-Xenograftmodell[1]. Seine Behandlung führt zu einer pharmakodynamischen Modulation der c-MET-Signalübertragung und einer potenten Tumorstase in 3/3 cMET-dysregulierten, von Patienten abgeleiteten Magenkrebs-Tumorxenograftmodellen, hat aber eine vernachlässigbare Aktivität in einem Magenkrebs-Kontrollmodell[2]. Volitinib hat eine moderate Plasmaproteinbindungsrate (60%~70% bei Ratte, Hund und Mensch; 40% bei Maus; 80% bei Affe) und zeigt eine weite Verteilung auf verschiedene Organe bei Ratten, mit hohen Expositionen in Leber und Niere, sehr gering in Gehirn, Rückenmark und Hoden im Vergleich zum Plasmaspiegel. In PK-Studien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigt Volitinib eine schnelle orale Absorption (Tmax<2,5 h) mit hohen Expositionen und eine akzeptable Bioverfügbarkeit von 27,2%, 42,6% bzw. 86,3%. Die In-vivo-Clearance (CL) beträgt 11,0, 11,8 und 3,5 mL/min/kg bei Maus, Ratte bzw. Hund, was ein niedriges Extraktionsverhältnis offenbart. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 0,4, 1,4 und 1,4 L/kg in diesen Spezies, was ein moderates bis niedriges Verteilungsmuster anzeigt. Volitinib zeigt auch eine lineare Pharmakokinetik (PK) im Dosisbereich von 1 bis 25 mg/kg bei Ratten und 2 bis 10 mg/kg bei Hunden. Nahrung beeinflusst sein PK-Profil bei Hunden kaum. Im Gegensatz dazu zeigt Volitinib bei Affen ein bemerkenswert hohes Extraktionsverhältnis (CL=17,2 mL/min/kg), was mit dem In-vitro-Stoffwechselergebnis übereinstimmt. Unter Berücksichtigung der schnellen Absorption von Volitinib (Tmax=1,9 h) und der mäßig niedrigen Verteilung (Vss=0,7 L/kg) wird die schlechte orale Bioverfügbarkeit (1,9%) von Volitinib bei Affen als Ergebnis einer exzessiven First-Pass-Extraktion angesehen. Insgesamt zeigt Volitinib günstige präklinische PK/ADME-Eigenschaften[3].

• Zelllinien

  NCI-H441 cells

• Konzentrationen

  --

• Inkubationszeit

  1 h

• Methode

  NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer.The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm.

• Tiermodelle

  Female athymic mice

• Dosierungen

  1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.)

• Verabreichung

  oral administration/i.v.