Molibresib (I-BET-762)

Katalog-Nr.S7189 Charge:S718903

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Technische Daten

Formel

C22H22ClN5O2
Molekulargewicht 423.9 CAS-Nr. 1260907-17-2
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 84 mg/mL (198.15 mM)
Ethanol 42 mg/mL (99.07 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Molibresib (I-BET-762, GSK525762, GSK525762A) ist ein Inhibitor für BET-Proteine mit einer IC50 von ~35 nM in einem zellfreien Assay. Es unterdrückt die Produktion proinflammatorischer Proteine durch Makrophagen und blockiert akute Entzündungen und ist hochselektiv gegenüber anderen Bromodomänen-haltigen Proteinen.
Ziele
BET proteins
(Cell-free assay)
35 nM
In vitro Molibresib (I-BET-762) ist ein Inhibitor für BET (Bromodomänen und extra-terminale Domäne)-Proteine, BRD2, BRD3 und BRD4, das an die Tandem-Bromodomänen von BET mit einem Kd von 50,5–61,3 nM bindet und ein tetra-acetyliertes H4-Peptid, das an Tandem-Bromodomänen von BET vorabgebunden ist, mit einer IC50 von 32,5–42,5 nM in der FRET-Analyse verdrängt. Diese Verbindung besetzt die Acetyllysin-Bindetasche von BET-Proteinen und hemmt deren Bindung an acetylierte Histone, wodurch die Bildung von Chromatin-Komplexen, die für die Expression entzündlicher Gene essentiell sind, gestört wird. Die Behandlung damit während der ersten 2 Tage der Differenzierung verändert die Zytokinproduktion von CD4+-T-Zellen, wobei die Expression mehrerer entzündungshemmender Genprodukte hochreguliert und die Expression mehrerer proinflammatorischer Zytokine herunterreguliert wird.
In vivo Molibresib (I-BET-762) verleiht Schutz vor Lipopolysaccharid-induziertem Endotoxinschock und Bakterien-induzierter Sepsis. Eine Einzeldosis dieser Verbindung, 1,5 Stunden nach LPS-Injektion angewendet, heilt die Mäuse, und zweimal tägliche Injektionen über 2 Tage schützen sie vor dem Tod durch Sepsis. Eine begrenzte Behandlung damit ausschließlich während des frühen Primings hemmte die Fähigkeit von Th1-differenzierten 2D2 T-Zellen, Neuroinflammation in einem Mausmodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) zu induzieren.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Fluoreszenzresonanzenergietransfer (FRET)-Titrationen

    Fluoreszenzresonanzenergietransfer (FRET)-Titrationen. Molibresib (I-BET-762) wird gegen BRD2 (200 nM), BRD3 (100 nM) und BRD4 (50 nM) in 50 mM HEPES pH 7,5, 50 mM NaCl, 0,5 mM CHAPS in Gegenwart von tetra-acetyliertem Histon H4-Peptid (200 nM) titriert. Nach 1-stündiger Äquilibrierung wird die Bromodomänenprotein-Peptid-Interaktion mittels FRET nach Zugabe von 2 nM Europium-Cryptat-markiertem Streptavidin und 10 nM XL-665-markiertem Anti-6His-Antikörper in Assay-Puffer, der 0,05 % (v/v) BSA und 400 mM KF enthält, detektiert. Die Platten werden mit einem Envision Plate Reader (Anregung 320 nm, Emission 615 nm und 665 nm) gelesen.
Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    CD4+ T cells

  • Konzentrationen

    ~500 nM

  • Inkubationszeit

    60–72 h

  • Methode

    CD4+ T cells are isolated from lymph nodes and spleens of 10- to 12-wk old mice and activated with plate bound anti-CD3 and anti-CD28 antibodies in the presence of indicated cytokines. During the 60–72 h of initial activation, Molibresib (I-BET-762) is included. Over the course of 5 d of T-cell culture and expansion, the compound is diluted 12-fold relative to the starting concentrations.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Mouse

  • Dosierungen

    30 mg/kg

  • Verabreichung

    i.v.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068722/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22912406/

Kundenproduktvalidierung

PECAPJ49 parental and cetuximab-resistant clones were treated with 100 nmol/L cetuximab ± 800 nmol/L I-BET-762(IBET) for 72 hours. Cells were stained with crystal violet and quantified as described in Materials and Methods (n = 3; *, P < 0.02). Figures are representative of three independent experiments.

Daten von [ , , Cancer Res, 2018, 78(15):4331-4343 ]

A., B. and C. Dose response curves of MPNST-derived cell lines treated with three bromodomain inhibitors: JQ1, OTX015 and I-BET-762.

Daten von [ , , Oncotarget, 2016, 7(24):35753-35767 ]

Sellecks Molibresib (I-BET-762) Wurde zitiert von 40 Publikationen

Bromodomain Protein Inhibition Protects β-Cells from Cytokine-Induced Death and Dysfunction via Antagonism of NF-κB Pathway [ Cells, 2024, 13(13)1108] PubMed: 38994961
BET inhibition revealed varying MYC dependency mechanisms independent of gene alterations in aggressive B-cell lymphomas [ Clin Epigenetics, 2024, 16(1):185] PubMed: 39702340
Combination drug screen targeting glioblastoma core vulnerabilities reveals pharmacological synergisms [ EBioMedicine, 2023, 95:104752] PubMed: 37572644
Regulation of the WNT-CTNNB1 signaling pathway by severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in a cap-snatching manner [ mBio, 2023, e0168823.] PubMed: 37882780
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
Pan-cancer analysis of super enhancer-induced PRR7-AS1 as a potential prognostic and immunological biomarker [ Front Genet, 2023, 14:1160599] PubMed: 37091809
Exploration de la réponse moléculaire à l'inhibition des protéines BET dans les lymphomes B réfractaires [ HAL OPEN SCIENCE, 2023, ] PubMed: None
Proteogenomics refines the molecular classification of chronic lymphocytic leukemia [ Nat Commun, 2022, 13(1):6226] PubMed: 36266272
BRD4 promotes resection and homology-directed repair of DNA double-strand breaks [ Nat Commun, 2022, 13(1):3016] PubMed: 35641523
Drug-microenvironment perturbations reveal resistance mechanisms and prognostic subgroups in CLL [ Mol Syst Biol, 2022, 18(8):e10855] PubMed: 35959629

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