I-BET151 (GSK1210151A)

Katalog-Nr.S2780 Charge:S278002

Technische Daten

Formel	C₂₃H₂₁N₅O₃
Molekulargewicht	415.44	CAS-Nr.	1300031-49-5
Löslichkeit (25°C)*	In vitro	Ethanol	44 mg/mL (105.91 mM)
		DMSO	Insoluble
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

I-BET151 (GSK1210151A) ist ein neuartiger selektiver BET-Inhibitor, der auf BRD2, BRD3 und BRD4 mit jeweiligen IC50-Werten von 0,5 μM, 0,25 μM und 0,79 μM in zellfreien Assays abzielt.

Ziele

BRD3 (Cell-free assay)	BRD2 (Cell-free assay)	BRD4 (Cell-free assay)
0.25 μM	0.5 μM	0.79 μM

In vitro

I-BET151 (GSK1210151A) zeigt eine potente Selektivität über eine Vielzahl unterschiedlicher Proteintypen wie COX-2, P450, Aurora B, GSK3β, PI3K-γ, GPCR, Ionenkanäle und Transporter. Ähnlich wie I-BET762 (GSK525762A) zeigt es eine potente Bindungsaffinität zu BRD2, BRD3 und BRD4 mit einem K_D von 0,02-0,1 μM und hemmt signifikant die Lipopolysaccharid-stimulierte IL-6-Zytokinproduktion in humanen peripheren mononukleären Zellen (PBMC) und Vollblut (WB) sowie Ratten-WB mit einem IC50 von 0,16 μM, 1,26 μM bzw. 1,26 μM. Diese Verbindung (0,5 oder 5 μM) hemmt die Bindung von BETs (BRD2, BRD3, BRD4 und BRD9), aber nicht die Bindung von 23 anderen Bromodomänenproteinen im HL60-Kernextrakt an acetylierte Histonpeptide. Es hat eine potente Wirksamkeit gegen Zelllinien, die verschiedene MLL-Fusionen wie MV4;11, RS4;11, MOLM13 und NOMO1-Zellen mit einem IC50 von 15-192 nM aufweisen. Konsistenterweise ablatiert es vollständig das Kolonie-bildende Potenzial von MLL-Fusions-getriebenen Leukämien (MOLM13), aber nicht von Leukämien, die durch Tyrosinkinase-Aktivierung (K562) angetrieben werden. I-BET151 zeigt auch eine potente Wirksamkeit in sowohl Flüssigkeitskultur- als auch klonogenen Assays unter Verwendung primärer muriner Vorläuferzellen, die entweder mit MLL-ENL oder MLL-AF9 transformiert wurden. Die Behandlung mit dieser Verbindung induziert signifikant Apoptose und einen prominenten G0/G1-Arrest in MLL-Fusionszelllinien, die durch unterschiedliche MLL-Fusionen angetrieben werden (MOLM13 und MV4;11, die MLL-AF9 bzw. MLL-AF4 enthalten), aber nicht in K562-Zellen, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Transkription von BCL2, C-MYC und CDK6 durch Blockierung der Rekrutierung von BRD3/4-, PAFc- und SEC-Komponenten an die Transkriptionsstartstelle (TSS).

In vivo

I-BET151 (GSK1210151A) hemmt, wenn es in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag verabreicht wird, signifikant das Tumorwachstum von muriner MLL-AF9- und humaner MLL-AF4-Leukämie bei Mäusen und bietet einen deutlichen Überlebensvorteil.

Merkmale

Optimiert, um eine exzellente BET-Zielpotenz und -selektivität zu erhalten, während die in-vivo-Pharmakokinetik und die terminale Halbwertszeit verbessert werden, um verlängerte In-vivo-Studien zu ermöglichen.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:^{^[1]}	Fluoreszenzanisotropie (FP) Ligandenverdrängungsassay Alle Komponenten werden in einem Puffer der Zusammensetzung 50 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl und 0,5 mM CHAPS gelöst, mit Endkonzentrationen von BRD 2/3/4 75 nM, fluoreszierendem Liganden 5 nM. 10 μL dieser Reaktionsmischung werden mit einem Mikro-Multidrop in Vertiefungen gegeben, die 100 nL verschiedener Konzentrationen von I-BET151 (GSK1210151A) oder DMSO-Träger (1 % final) in einer Greiner 384-Well Black Low Volume Mikrotiterplatte enthalten und 60 Minuten bei Raumtemperatur im Dunkeln äquilibriert werden. Die Fluoreszenzanisotropie wird im Envision (lex = 485 nm, lEM = 530 nm; Dichroit = 505 nM) abgelesen.
Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien MV4;11, MOLM13, NOMO1, RS4;11, HEL, HL60 and K562 Konzentrationen Dissolved in DMSO, final concentrations ~100 μM Inkubationszeit 24, or 72 hours Methode Cells are exposed to various concentrations of I-BET151 (GSK1210151A) for 24 or 72 hours in 384-well or 96-well plates. For cell growth inhibition assays, plates are added with CellTiter-Glo reagent using a volume equivalent to the cell culture volume in the wells, shaken for approximately 2 minutes and chemiluminescent signal is read on the Analyst GT or EnVision Plate Reader. For cell proliferation assays, CellTiter-Aqueous One is added to each well and plates are incubated for 4 hours at 37 °C. Absorbance is read at 490 nm on a SpectraMax Gemini reader
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle NOD-SCID mice injected intravenously with MV4;11 cells, and C57BL/6 mice injected intravenously with MLL-AF9 cells Dosierungen ~30 mg/kg/day Verabreichung Intraperitoneal injection

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21964340/

Kundenproduktvalidierung

: Daten von [ , , Theranostics, 2016, 6(2):219-30. ]

: Daten von [ , , Oncotarget, 2016, 7(3):2545-54 ]

: Daten von [ , , J Immunol, 2018, 201(9):2744-2752 ]

: Daten von [ , , Front Pharmacol, 2018, 9:1166 ]

Sellecks I-BET151 (GSK1210151A) Wurde zitiert von 62 Publikationen

Integrator complex subunit 12 knockout overcomes a transcriptional block to HIV latency reversal [ Elife, 2025, 13RP103064]	PubMed: 40207620
A targeted CRISPR screen identifies ETS1 as a regulator of HIV-1 latency [ PLoS Pathog, 2025, 21(4):e1012467]	PubMed: 40198713
Development and Validation of an HPLC-MS/MS Method for Determining I-BET151 in Rat Plasma and Its application to Pharmacokinetic Studies [ Drug Des Devel Ther, 2025, 19:8679-8689]	PubMed: 41030777
A screen of chromatin-targeting compounds identifies TAF1 as a novel regulator of HIV latency [ bioRxiv, 2025, 2025.05.24.655900]	PubMed: 40475469
Synergy of retinoic acid and BH3 mimetics in MYC(N)-driven embryonal nervous system tumours [ Br J Cancer, 2024, 10.1038/s41416-024-02740-5]	PubMed: 38942989
Direct reprogramming of fibroblasts into spiral ganglion neurons by defined transcription factors [ Cell Prolif, 2024, e13775.]	PubMed: 39551613
Analysis of synthetic cellular barcodes in the genome and transcriptome with BARtab and bartools [ Cell Rep Methods, 2024, S2667-2375(24)00094-8]	PubMed: 38670101
Integrator complex subunit 12 knockout overcomes a transcriptional block to HIV latency reversal [ bioRxiv, 2024, 2024.08.30.610517]	PubMed: 39257755
A Crispr Screen of HIV Dependency Factors to Identify Host Proteins Necessary for Activation of Latent HIV Proviruses [ ResearchWorks Archive, 2024, ]	PubMed: none
Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(28):e2219543120]	PubMed: 37406092

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