Onametostat (JNJ-64619178)

Katalog-Nr.S8624 Charge:S862401

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Technische Daten

Formel

C22H23BrN6O2
Molekulargewicht 483.36 CAS-Nr. 2086772-26-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (206.88 mM)
 
 
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Onametostat (JNJ-64619178) ist ein PRMT5-Inhibitor mit hoher Selektivität und Potenz (subnanomolarer Bereich, PRMT5-MEP-50 IC50=0,14 nM) unter verschiedenen In-vitro- und zellulären Bedingungen, gepaart mit günstigen pharmakokinetischen und Sicherheitseigenschaften.
Ziele
PRMT5
0.14 nM
In vitro

Onametostat (JNJ-64619178) bindet in die SAM-Bindungstasche und erreicht die Substratbindungstasche, um die PRMT5/MEP50-Funktion zeitabhängig zu hemmen. Das Profiling dieses Wirkstoffs an einem breiten Zelllinienpanel zeigt eine große Empfindlichkeitsspanne, was auf eine genomische Abhängigkeit hindeutet und nicht auf eine allgemeine zytotoxische On-Target-Folge der PRMT5-Inhibition.
In vivo

Onametostat (JNJ-64619178), oral verabreicht (10 mg/kg, täglich), zeigt eine selektive und effiziente Blockade der Methylierung von SMD1/3-Proteinen, die entscheidende Komponenten des Spleißosoms und Substrate von PRMT5/MEP50 sind. Diese Verbindung zeigt auch eine Tumorregression in einem Biomarker-gesteuerten humanen kleinzelligen Lungenkrebs-Xenograft-Modell (NCI-H1048) und verlängert die Tumorwachstumshemmung nach Absetzen der Dosis. In toxikologischen Studien an Nagetieren und Nicht-Nagetieren wurde eine verträgliche Dosis identifiziert, wobei die beobachtete Toxizität mit der On-Target-Aktivität übereinstimmt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass JNJ-64619178 ein günstiges präklinisches Paket aufweist, das klinische Tests bei Patienten mit Lungenkrebs und hämatologischen Malignomen unterstützt.

Protokoll (aus Referenz)

Tierstudie:

[3]
  • Tiermodelle

    C57BL/6 mice

  • Dosierungen

    10 mg/kg

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://www.researchgate.net/publication/318812366
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30930442/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34583982/

Sellecks Onametostat (JNJ-64619178) Wurde zitiert von 8 Publikationen

Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Inhibition of epigenetic and cell cycle-related targets in glioblastoma cell lines reveals that onametostat reduces proliferation and viability in both normoxic and hypoxic conditions [ Sci Rep, 2024, 14(1):4303] PubMed: 38383756
Development and validation of a generic methyltransferase enzymatic assay based on an SAH riboswitch [ SLAS Discov, 2024, 29(4):100161] PubMed: 38788976
Long non-coding RNA-derived peptides are immunogenic and drive a potent anti-tumour response [ Nat Commun, 2023, 14(1):1078] PubMed: 36841868
PRMT5 reduces immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer by methylating KEAP1 and inhibiting ferroptosis [ J Immunother Cancer, 2023, 11(6)e006890] PubMed: 37380368
Epigenetic drug screening defines a PRMT5 inhibitor-sensitive pancreatic cancer subtype [ JCI Insight, 2022, 7(10)e151353] PubMed: 35439169
Tadalafil increases the antitumor activity of 5-FU through inhibiting PRMT5-mediated glycolysis and cell proliferation in colorectal cancer [ Cancer Metab, 2022, 10(1):22] PubMed: 36474242
Acquired resistance to PRMT5 inhibition induces concomitant collateral sensitivity to paclitaxel [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2021, 118(34)e2024055118] PubMed: 34408017

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