LCL161

LCL161 bindet mit hoher Affinität an Inhibitoren von Apoptoseproteinen (IAPs) und initiiert die Zerstörung von cIAP1 und cIAP2, was ferner die Apoptose über die Caspase-Aktivierung induziert. Diese Verbindung hemmt das Wachstum von FLT3-ITD-exprimierenden Zellen bei alleiniger Verabreichung bescheiden, mit einer IC50 im Bereich von ~0,5 μM (Ba/F3-FLT3-ITD-Zellen) bis ~4 μM (MOLM13-luc+-Zellen). Die Wirksamkeit dieses Wirkstoffs gegen die D835Y-Mutante wird als erheblich höher beobachtet, mit einer IC50 von ~50 nM, wenn er gegen Ba/F3-D835Y-Zellen getestet wird. Die Behandlung von MOLM13-luc+-Zellen mit einer Kombination dieser Verbindung und PKC412 führt zu einer signifikant stärkeren Abtötung von Zellen als jeder Wirkstoff allein, wobei die Calcusyn-Kombinationsindizes Synergie nahelegen. PKC412 und diese Chemikalie induzieren Apoptose von MOLM13-luc+-Zellen. Die Kombination von PKC412 und diesem Wirkstoff führt zu einer höheren Induktion der Apoptose als jeder Wirkstoff allein. Es ist in der Lage, die Stroma-vermittelte Rettung von mutant FLT3-exprimierenden Zellen durch positive Kombination mit PKC412 zu überwinden. Diese Verbindung hemmt das Wachstum von Ba/F3.p210-Zellen mit einer IC50 von ~100 nM. Es hat auch eine Aktivität gegen medikamentenresistente Zellen gezeigt, die Punktmutationen in den Zielproteinen exprimieren. Dieser Wirkstoff bei 1000 nM ist in der Lage, Ba/F3-abgeleitete Zelllinien, die Resistenz gegen PKC412 verleihen und FLT3-ITD mit Punktmutationen in der ATP-Bindetasche von FLT3 exprimieren, größtenteils oder vollständig abzutöten. Es zeigt auch Aktivität in Konzentrationen von 100 bis 1000 nM gegen Ba/F3-Zellen, die verschiedene exprimieren. [1]

Diese Verbindung wird gegen die 23 Zelllinien im Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) in vitro-Panel über 96 Stunden evaluiert. Sie erreicht eine 50%ige Wachstumshemmung bei nur 3 der 23 getesteten PPTP-Zelllinien bei einer Konzentration von 10 μM. Die drei Zelllinien umfassen zwei T-Zell-ALL-Zelllinien (COG-LL-317 und CCRF-CEM) und eine anaplastische großzellige Lymphomzelllinie (Karpas-299), wobei CCRF-CEM und Karpas-299 die niedrigsten relativen IC50-Werte (0,25 bzw. 1,6 μM) zeigen. [2]

Es zeigt immunmodulatorische Eigenschaften auf menschliche Immunsubpopulationen. T-Lymphozyten, die mit dieser Verbindung behandelt wurden, zeigen eine signifikant erhöhte Zytokinsekretion bei Aktivierung, mit geringem Einfluss auf das Überleben oder die Proliferation von CD4- und CD8-T-Zellen. Die Behandlung von peripheren Blutmononuklearzellen mit diesem Wirkstoff verbessert signifikant das Priming naiver T-Zellen mit synthetischen Peptiden in vitro. Myeloide dendritische Zellen erfahren eine phänotypische Reifung nach dieser Chemikalie und zeigen eine reduzierte Fähigkeit, einen Tumorantigen-basierten Impfstoff zu kreuzpräsentieren. Diese Effekte werden potenziell durch eine beobachtete Aktivierung der kanonischen und nicht-kanonischen NF-κB-Signalwege nach dieser Verbindung mit einer daraus resultierenden Hochregulierung anti-apoptotischer Moleküle vermittelt. [3]

LCL161 verstärkt signifikant die Fähigkeit von PKC412, das Wachstum von Ba/F3-FLT3-ITD-luc+-Zellen in vivo zu hemmen. Diese Verbindung zeigt auch eine positive Kombination mit den Standard-Chemotherapeutika Ara-c und Doxorubicin gegen FLT3-ITD-exprimierende Zellen und gegen D835Y-exprimierende Zellen. Es wird ein additiver Effekt erzielt, indem beide Chemikalien bei der Unterdrückung des Leukämiewachstums kombiniert werden. Dieser Wirkstoff (100 mg/kg) verstärkt die In-vivo-Wirkungen von hohen bis moderaten Dosen auf die Leukämielast bei Mäusen. [1]

Diese Verbindung wird gegen die Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) in vivo-Panels (30 oder 75 mg/kg [solide Tumoren] oder 100 mg/kg [ALL]) zweimal wöchentlich oral verabreicht getestet. Es induziert signifikante Unterschiede in der EFS-Verteilung bei etwa einem Drittel der soliden Tumor-Xenografts (Osteosarkom und Glioblastom), jedoch nicht bei ALL-Xenografts. Es werden keine objektiven Tumorantworten beobachtet. In vivo zeigt diese Chemikalie eine begrenzte Einzelwirkstoffaktivität gegen die untersuchten pädiatrischen präklinischen Modelle. [2]

• Zelllinien

  Human T-cell ALL cell lines COG-LL-317

• Konzentrationen

  ~10 μM

• Inkubationszeit

  96 hours

• Methode

  In vitro testing is performed using DIMSCAN

• Tiermodelle

  CB17SC scid−/− female mice

• Dosierungen

  30 mg/kg

• Verabreichung

  o.g.