LDN-193189

LDN-193189 hemmt potent die BMP4-vermittelte Smad1-, Smad5- und Smad8-Aktivierung mit einer IC50 von 5 nM und hemmt effizient die Transkriptionsaktivität der BMP-Typ-I-Rezeptoren ALK2 und ALK3 mit einer IC50 von 5 nM bzw. 30 nM. Darüber hinaus zeigt diese Verbindung auch eine hemmende Wirkung auf die Transkriptionsaktivität, die entweder durch konstitutiv aktive ALK2^R206H- oder ALK2^Q207D-Mutationsproteine induziert wird. [1]

Eine aktuelle Studie zeigt, dass diese Chemikalie die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies blockiert, die durch oxidiertes LDL während der Atherogenese in menschlichen Endothelzellen der Aorta induziert werden. [4]

Bei transgenen Mäusen mit konditionaler caALK2 und Ad.Cre am postnatalen Tag 7 (P7) führt LDN-193189 (3 mg/kg i.p.) zu leichten Verkalkungen um die linke Tibia und Fibula, die erstmals am P13 sichtbar sind, und verhindert radiologische Läsionen am P15, ohne Gewichtsverlust oder Wachstumsverzögerung, spontane Frakturen, verminderte Knochendichte oder Verhaltensauffälligkeiten zu verursachen. [1]

Diese Verbindung dorsaliert Zebrafischembryonen, indem sie Signalwege hemmt, die durch das Knochenmorphogenetische Protein (BMP)6 induziert werden, ohne die vaskuläre Entwicklung zu beeinflussen. [2]

Bei PCa-118b-Tumor-tragenden Mäusen schwächt diese chemische Behandlung das Tumorwachstum ab und reduziert die Knochenbildung in den Tumoren. [3]

Bei LDL-Rezeptor-defizienten (LDLR-/-) Mäusen hemmt dieses Mittel die Entwicklung von Atheromen potent. Darüber hinaus zeigt es auch hemmende Wirkungen auf die damit verbundene vaskuläre Entzündung, osteogene Aktivität und Verkalkung. [4]

• Alkalische Phosphatase-Aktivität

  C2C12-Zellen werden in 96-Well-Platten mit 2.000 Zellen pro Well in DMEM, ergänzt mit 2 % FBS, ausgesät. Die Wells werden in Vierfachbestimmung mit BMP-Liganden und LDN-193189 oder Vehikel behandelt. Die Zellen werden nach 6 Tagen Kultur in 50 μL Tris-gepufferter Salzlösung und 1 % Triton X-100 gesammelt. Die Lysate werden für 1 Stunde zu p-Nitro-Phenylphosphat-Reagenz in 96-Well-Platten gegeben und anschließend die alkalische Phosphatase-Aktivität (Absorption bei 405 nm) evaluiert. Die Zellviabilität und -quantität werden mit Cell Titer Aqueous One (Absorption bei 490 nm) gemessen, wobei replizierte Wells identisch zu denen für die alkalische Phosphatase-Messung behandelt werden.

• Zelllinien

  PASMCs 

• Konzentrationen

  5 nM

• Inkubationszeit

  12 h

• Methode

  Cells were treated with various concnetrations of LDN-193189.

• Tiermodelle

  Ad.Cre on P7 is injected into conditional caALK2–transgenic and wild-type mice.

• Dosierungen

  ≤3 mg/kg

• Verabreichung

  Administered via i.p.