LGK974 (WNT974)

Katalog-Nr.S7143 Charge:S714304

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Technische Daten

Formel

C23H20N6O
Molekulargewicht 396.44 CAS-Nr. 1243244-14-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 79 mg/mL (199.27 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung LGK974 (WNT974) ist ein potenter und spezifischer PORCN-Inhibitor, der die Wnt-Signalübertragung mit einer IC50 von 0,4 nM in TM3-Zellen hemmt und sich derzeit in Phase 1 befindet.
Ziele
Porcn
(TM3 cells)
In vitro Im PORCN-Radioliganden-Bindungstest verdrängt LGK974 (WNT974) effektiv [3H]-GNF-1331 mit einer IC50 von 1 nM und zeigt keine signifikante Zytotoxizität in Zellen bis zu 20 µM. Es zeigt vergleichbare inhibitorische Aktivitäten gegen alle getesteten Wnts mit IC50-Werten von 0,05 bis 2,4 nM, was mit dem genetischen Verlust des PORCN-Phänotyps übereinstimmt. Diese Verbindung hemmt spezifisch das Wachstum von drei RNF43-mutanten Zelllinien: HPAF-II, PaTu 8988S und Capan-2.
In vivo In einem murinen MMTV-Wnt1-Tumormodell und einem humanen Plattenepithelkarzinom-Modell des Kopf-Hals-Bereichs (HN30) hemmt LGK974 (WNT974) (3 mg/kg) die Wnt-Signalübertragung in vivo und induziert eine Tumorregression ohne signifikanten Körpergewichtsverlust bei den Mäusen. Diese Verbindung (5 mg/kg, p.o., BID) hemmt auch das Tumorwachstum von RNF43-mutanten Pankreastumoren (HPAF-II und Capan-2) in vivo.
Merkmale Oral bioverfügbarer Porcupine-spezifischer Inhibitor, der in klinischen Phase-I-Studien zur Behandlung von Malignomen getestet wurde, die von Wnt-Liganden abhängig sind.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    HPAF-II, PaTu 8988S, and Capan-2 cells

  • Konzentrationen

    ~1 μM

  • Inkubationszeit

    3 days

  • Methode

    Cells are plated in growth medium in a 96-well plate at a density of 6,000–12,000 cells per well and treated with DMSO or 1 μM LGK974 (WNT974). After 3 d, the cells are treated with fresh growth medium containing 20 μM EdU, which is included in the Click-iT EdU Alexa Fluor 488 HCS assay kit, and the plate was incubated for 2 h at 37 °C in a humidified atmosphere containing 5% CO2. Cells are fixed with final 4% (mass/vol) paraformaldehyde for 30 min, washed with PBS, permeabilized, and stained with 50 μg/mL Hoechst in PBS for 30 min. After wash, the cells are proceeded to EdU detection according to the instruction of Click-iT EdU assay kit. Triplet wells are performed for each condition.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    A murine MMTV-Wnt1 tumor model and a human head and neck squamous cell carcinoma model (HN30)

  • Dosierungen

    ~3 mg/kg daily

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24277854/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23847203/

Kundenproduktvalidierung

Nestin silencing inhibits the Wnt/β-catenin signaling in breast CSC. Nestin-si and Nestin-c breast CSC were cultured for 48 h, and the relative levels of target proteins and phosphorylation were determined by western blotting. Data are presented as the mean ± SD of the levels of target proteins vs. the β-actin control, or the phosphorylated vs. the total form, from six separate experiments. In addition, Nestinhigh in the presence or absence of LGK974 (1 nM), Nestinlow in the presence or absence of SB216763 (5 uM), and control CSC were tested for their proliferation via mammosphere formation assays. Quantitative analysis of the formed mammospheres. *P <0.05, vs. the Nestin-c or control, except for specifically indicated. CSC, cancer stem cell; SD, standard deviation.

Daten von [ Breast Cancer Res , 2014 , 16(4), 408 ]

(c) Immunohistochemical images of intestinal sections from E-Rspo2 and R26-rtTA/P-Rspo3 mice treated with either DMSO or LGK974. BrdU was stained for proliferation. Scale bars, 100 μm.

Daten von [ , , Nat Commun, 2017, 8:15945 ]

AP1/Jun noncanonical Wnt activity measured in the presence of LGK974 (porcupine inhibitor) and JNK-IN-8 (JNK inhibitor) (both 1 μM). F: Aldosterone secretion during the same experiment (n=4). Results are expressed in mean SEM, and P values show significance between treatments and baseline control.

Daten von [ , , J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(6): E836-44 ]

(A) Body weight changes over the study by treatment group (LGK low: LGK974 at 3 mg/kg/day; LGK high: LGK974 at 6 mg/kg/kg/day; C59: Wnt-C59). (B) Femur length at necropsy. (C) Total body bone mineral density (BMD) at necropsy. (D) Spine BMD at necropsy.

Daten von [ , , J Endocrinol, 2018, 238(1):13-23 ]

Sellecks LGK974 (WNT974) Wurde zitiert von 94 Publikationen

CD36 enrichment in HER2-positive mesenchymal stem cells drives therapy refractoriness in breast cancer [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):19] PubMed: 39833955
Wnt signaling activation induces CTCF binding and loop formation at cis-regulatory elements of target genes [ Genome Res, 2025, 10.1101/gr.279684.124] PubMed: 40550689
Tamoxifen induces protection against manganese toxicity by REST upregulation via the ER-α/Wnt/β-catenin pathway in neuronal cells [ J Biol Chem, 2025, 301(6):108529] PubMed: 40280417
Developmental signals control chromosome segregation fidelity during pluripotency and neurogenesis by modulating replicative stress [ Nat Commun, 2024, 15(1):7404] PubMed: 39191776
Loss of ARID3A perturbs intestinal epithelial proliferation-differentiation ratio and regeneration [ J Exp Med, 2024, 221(10)e20232279] PubMed: 39150450
Physiological regulation of neuronal Wnt activity is essential for TDP-43 localization and function [ EMBO J, 2024, 43(16):3388-3413] PubMed: 38918634
GPA33 expression in colorectal cancer can be induced by WNT inhibition and targeted by cellular therapy [ Oncogene, 2024, ] PubMed: 39472498
Unbalancing cAMP and Ras/MAPK pathways as a therapeutic strategy for cutaneous neurofibromas [ JCI Insight, 2024, 9(3)e168826] PubMed: 38175707
Higher overall survival rates of oral squamous cell carcinoma treated with metronomic neoadjuvant chemotherapy [ Am J Cancer Res, 2024, 14(3):1033-1051] PubMed: 38590400
Porcupine inhibitors LGK-974 and ETC-159 inhibit Wnt/β-catenin signaling and result in inhibition of the fibrosis [ Toxicol In Vitro, 2024, 104:105986] PubMed: 39647516

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