Linsitinib (OSI-906)

Katalog-Nr.S1091 Charge:S109109

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Technische Daten

Formel

C26H23N5O
Molekulargewicht 421.49 CAS-Nr. 867160-71-2
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 84 mg/mL (199.29 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.

 5.000mg/ml (11.86mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Linsitinib (OSI-906) ist ein selektiver Inhibitor von IGF-1R mit einer IC50 von 35 nM in zellfreien Assays. Es ist mäßig potent gegenüber InsR mit einer IC50 von 75 nM und zeigt keine Aktivität gegenüber Abl, ALK, BTK, EGFR, FGFR1/2, PKA usw. Phase 3.
Ziele
IGF-1R
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IRR
(Cell-free assay)
35 nM 75 nM 75 nM
In vitro Linsitinib (OSI-906) hemmt die Autophosphorylierung von IGF-1R und die Aktivierung der nachgeschalteten Signalproteine Akt, ERK1/2 und S6-Kinase mit einer IC50 von 0,028 bis 0,13 μM. Es ermöglicht eine intermediäre Konformation des Zielproteins durch Wechselwirkungen mit der C-Helix und zeigt eine günstige metabolische Stabilität in Lebermikrosomen. Diese Verbindung hemmt die Phosphorylierung von IR und IGF-1R vollständig bei einer Konzentration von 1 μM und hemmt die Proliferation mehrerer Tumorzelllinien, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und kolorektalem Karzinom (CRC), mit einer EC50 von 0,021 bis 0,810 μM.
In vivo Linsitinib (OSI-906) hemmt das Tumorwachstum in einem IGF-1R-getriebenen Xenograft-Mausmodell mit 100% TGI und 55% Regression bei einer Dosis von 75 mg/kg und 60% TGI und keiner Regression bei einer Dosis von 25 mg/kg. Seine Verabreichung induziert unterschiedliche Eliminationshalbwertszeiten bei Hund, Ratte und Maus, die 1,18 Stunden, 2,64 Stunden bzw. 2,14 Stunden betragen. Bei der Verabreichung in verschiedenen Einzeldosen einmal täglich an weibliche Sprague-Dawley-Ratten und weibliche CD-1-Mäuse zeigt sich, dass Vmax nicht dosisproportional zur Dosis ist. Diese Verbindung erhöht die Blutzuckerspiegel bei einer Dosis von 25 mg/kg nach 12 Tagen Verabreichung. Bei einer Einzeldosis von 75 mg/kg in einem IGF-1R-getriebenen humanen IGF-1R-Vollängen- (LISN) Xenograft-Mausmodell erreicht es eine maximale Hemmung der IGF-1R-Phosphorylierung (80%) zwischen 4 und 24 Stunden mit Plasmakonzentrationen des Medikaments von 26,6-4,77 μM. Bei der Verabreichung als Einzeldosis von 60 mg/kg in NCI-H292-Xenograft-Mäusen hemmt es die Glukoseaufnahme 2, 4 und 24 Stunden nach der Behandlung in vivo. Es hemmt auch das Wachstum von Tumoren in einem NCI-H292-Xenograft-Mausmodell.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Protein kinase biochemische Assays

    Protein kinase Assays werden entweder intern mittels ELISA-basierter Assay-Methoden (IGF-1R, IR, EGFR und KDR) oder bei Upstate Inc. mittels einer radiometrischen Methode mit ATP in einer Konzentration von 100 µM durchgeführt. Interne ELISA-Assays verwenden Poly(Glu:Tyr) als Substrat, das an die Oberfläche von 96-Well-Assay-Platten gebunden ist, und die Phosphorylierung wird unter Verwendung eines Antiphosphotyrosin-Antikörpers nachgewiesen, der an Meerrettichperoxidase konjugiert ist. Der gebundene Antikörper wird unter Verwendung von ABTS als Peroxidase-Substrat durch Messung der Absorption bei 405 / 490 nm quantifiziert. Alle Assays verwenden gereinigte rekombinante Kinase-katalytische Domänen. Rekombinante Enzyme des menschlichen IGF-1R oder EGFR werden als NH2-terminales Glutathion-S-Transferase-Fusionsprotein in Insektenzellen exprimiert und intern gereinigt. IC50-Werte werden aus der sigmoidalen Dosis-Wirkungs-Kurve des prozentualen Hemmgrads versus log10 der Verbindungskonzentration bestimmt. Mindestens drei Messungen, die in Duplikaten durchgeführt werden, werden mit internen Assays durchgeführt, sofern nicht anders angegeben. Bei einer Konzentration von 1 µM wird diese Verbindung gegen ein Panel von Kinasen unter Verwendung des ProfilerProTM Kinase Selectivity Assay Kit profiliert.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    MCF7, NCI-H292, Colo-205, HT29, H358, H1703, BxPC3, A673, SW620, DU4475, HepG2 and Hepa-1, RKO 3T3/hulGF-IR and H292 cells

  • Konzentrationen

    0.02-0.8 μM

  • Inkubationszeit

    3 days

  • Methode

    For assays of cell proliferation, cells are seeded into 96-well plates in appropriate media containing FCS 10% and incubated for 3 days in the presence of Linsitinib (OSI-906) at various concentrations. Inhibition of cell growth is determined by luminescent quantitation of intracellular ATP content using CellTiterGlo. Data is presented as a fraction of maximal proliferation, calculated by dividing the cellular density in the presence of varying concentrations of this compound by the cellular density of control cells treated with vehicle (DMSO) only.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    IGF-1R-driven full-length human IGF-1R (LISN) xenograft mouse model

  • Dosierungen

    25 mg / kg and 75 mg / kg

  • Verabreichung

    Orally administrated at once-daily oral dose for 14 days

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21425998/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21257723/

Kundenproduktvalidierung

Daten von [ Cancer Res , 2013 , 73, 834-843 ]

<p>OSI-906 prevents the emergence and inhibits growth of established hormone-indendent tumors . A and B, MCF-7 cells were injected s.c. into athymic mice supplemented with 14-day release E2 pellets. Mice with no tumors (A) or bearing tumors ≥ 150 mm<sup>3</sup> (B) were randomized to vehicle or OSI-906 (50 mg/kg/day, per os) for 6 weeks. Data are presented as number of tumors formed ; , P = 0.02, Fisher's exact test (A) , or mean tumor volume ± SEM; P < 0.05 versus vehicle, 2-way ANOVA (B). C, tumor-bearing mice from (A) were treated with vehicle or OSI-906 for 3 days. Xenografts were harvested 4 hours after the last dose. Tumor lysates were precipitated with a p-Tyr antibody; p-Tyr pull- downs and tumor lysates were analyzed by immunoblot with the indicated antibodies. D, tumor-bearing mice were imaged before and 4 hours after the initial dose of OSI- 906 by [18 F]FDG -PET. Images from a representative mouse show [18 F]FDG uptake pre- and post–OSI-906 (T-tumor ). Quantification is shown at the bottom.  , P < 0.0001, 2-way ANOVA .</p>

Daten von [ Cancer Res , 2011 , 71, 6773-84 ]

<p> </p><p>(A) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024, 1µM PPP or 1µM linsitinib for 24h and cell survival was determined by flow cytometry. Results are shown as mean  ± SEM, n=20. (B)CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 15 µM AG1024 (AG) or 1µM linsitinib (L) and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=6). (C) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with a single dose of 1µM PPP and immunoblotted for the expression of phosphorylated IGF1R and IRS-1 (n=4). (D) CLL B cells purified from freshly isolated or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 5-15 µM AG1024 and subject to a Western blot analysis using the indicated antibodies. Results are represented as mean±SEM (n=10). Supplementary Figure 1C shows the associated densitometrical analysis after treatment with 15 µM AG1024. (E) CLL B cells purified from freshly isolat ed or freeze-thawed PBMCs from CLL patient samples were treated with 10-500nM rhIGF-1 and immunoblotted for the expression of IGF1R, pIGF1R, pAkt, Akt, pERK and Erk. A representative example from four independent experiments is shown.</p>

,

(e) c-peptide from these mice 240 min after respective treatments.

Daten von [ , , Nature, 2018, 560(7719):499-503 ]

Sellecks Linsitinib (OSI-906) Wurde zitiert von 210 Publikationen

Placenta-derived factors contribute to human iPSC-liver organoid growth [ Nat Commun, 2025, 16(1):2493] PubMed: 40082402
Enhanced regenerative and developmental potential of embryonal and stem cell-derived platelets compared to adult platelets [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102297] PubMed: 40795844
Imeglimin suppresses glucagon secretion and induces a loss of α cell identity [ Cell Rep Med, 2025, 6(8):102254] PubMed: 40713970
PI3K-dependent GAB1/Erk phosphorylation renders head and neck squamous cell carcinoma sensitive to PI3Kα inhibitors [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):457] PubMed: 40533463
Linsitinib Decreases Thyrotropin-Induced Thyroid Hormone Synthesis by Inhibiting Crosstalk Between Thyroid-Stimulating Hormone and Insulin-Like Growth Factor 1 Receptors in Human Thyrocytes In Vitro and In Vivo in Mice [ Thyroid, 2025, 35(2):216-224] PubMed: 39718934
Heparan sulfate fine-tuned interleukin-1 (IL-1) signaling inhibits insulin secretion of grafted pancreatic islets [ Sci Adv, 2025, 11(32):eady8566] PubMed: 40779638
Hypoxia-induced histone methylation and NF-κB activation in pancreas cancer fibroblasts promote EMT-supportive growth factor secretion [ bioRxiv, 2025, 2025.01.30.635486] PubMed: 39974981
Disease-relevant upregulation of P2Y1 receptor in astrocytes enhances neuronal excitability via IGFBP2 [ Nat Commun, 2024, 15(1):6525] PubMed: 39117630
Caloric restriction leads to druggable LSD1-dependent cancer stem cells expansion [ Nat Commun, 2024, 15(1):828] PubMed: 38280853
Acinar-ductal cell rearrangement drives branching morphogenesis of the murine pancreas in an IGF/PI3K-dependent manner [ Dev Cell, 2024, 59(3):326-338.e5] PubMed: 38237591

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