Losartan

In vitro konkurriert Losartan mit der Bindung von Angiotensin II an AT1-Rezeptoren; die Konzentration, die 50% der Bindung von Angiotensin II hemmt (IC50), beträgt 20 nmol/L[1]. Diese Verbindung erhöht die AMPK-Phosphorylierung zeit- und dosisabhängig in VSMCs. Sie erhöht auch die ACC-Phosphorylierung, ein wichtiges nachgeschaltetes Zielprotein in der AMPK-Signaltransduktionskaskade, und die LKB1-Phosphorylierung, eine vorgeschaltete Kinase von AMPK. Sie erhöht die Expression von p53 und p21 zeitabhängig, während die p27-Spiegel unverändert bleiben. Diese Chemikalie unterdrückt die Ang II-induzierte Rb-Phosphorylierung sowie die Expression von Cyclin D und Cyclin E, die für den Zellzyklusfortschritt erforderlich sind. Der Mechanismus der Wachstumshemmung durch diese Verbindung ist daher ein G0/G1-Zellzyklusarrest, der durch AMPK-Inhibition, wie Verbindung C oder AMPK siRNA, aber nicht durch Apoptose, umgekehrt wird[2].

Losartan hat einen aktiven Hauptmetaboliten, EXP 3174. Intravenös verabreicht, ist diese Verbindung 10- bis 20-mal potenter als Losartan und hat eine längere Wirkdauer als diese Chemikalie. Die orale Bioverfügbarkeit von EXP 3174 ist jedoch sehr gering. Diese Verbindung hat eine Bioverfügbarkeit von etwa 33 %, die Halbwertszeit beträgt durchschnittlich 2 h (6-9 Stunden), und die Rate der Proteinbindung beträgt 98,7 % bei einer Dosis von 50-100 mg/d[1]. Die Behandlung mit dieser Verbindung verbessert den Verlust der Anzahl und Funktion von endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) bei hypertonen Ratten[3].

• Zelllinien

  VSMCs

• Konzentrationen

  0, 1, 5, 10 μM

• Inkubationszeit

  48 h

• Methode

  Cells were treated with Ang II or 15% FBS in the presence or absence of indicated concentration of losartan for 48 hrs. Cell proliferation was determined by the MTT assay.

• Tiermodelle

  12-week-old male Wistar-Kyoto (WKY) rats and SHR-SP

• Dosierungen

  10 mg/kg/day

• Verabreichung

  oral