LY411575

Katalog-Nr.S2714 Charge:S271402

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Technische Daten

Formel

C26H23F2N3O4
Molekulargewicht 479.48 CAS-Nr. 209984-57-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (198.13 mM)
Ethanol 95 mg/mL (198.13 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung LY411575 ist ein potenter γ-Secretase-Inhibitor mit einer IC50 von 0,078 nM/0,082 nM (Membran/zellbasiert) und hemmt auch die Notch-Spaltung mit einer IC50 von 0,39 nM in APP- oder NΔE-exprimierenden HEK293-Zellen. LY411575 induziert Apoptosis.
Ziele
γ secretase
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)		 γ secretase
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)		 Notch S3 cleavage
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)
0.078 nM 0.082 nM 0.39 nM
In vitro LY-411575 hemmt γ-Secretase, was durch Substrate wie Amyloid-Vorläuferprotein (APP) und Notch S3-Spaltung beurteilt werden kann. Diese Verbindung, die die Notch-Aktivierung blockiert, führt zur Apoptose in primären und immortalisierten KS-Zellen.
In vivo Eine orale Dosis von 10 mg/kg LY-411575 senkt dosisabhängig Aβ40 und -42 im Gehirn und Plasma. Diese Verbindung reduziert kortikales Aβ40 in jungen (präplaque) transgenen CRND8-Mäusen (ED50 ≈ 0,6 mg/kg) und führt bei höheren Dosen (>3 mg/kg) zu signifikanter Thymusatrophie und intestinaler Becherzellhyperplasie. Das therapeutische Fenster ist nach oraler und subkutaner Verabreichung sowie bei jungen und gealterten CRND8-Mäusen ähnlich. Sowohl die Thymus- als auch die intestinalen Nebenwirkungen sind nach einer 2-wöchigen Auswaschphase reversibel. Eine dreiwöchige Behandlung mit 1 mg/kg dieser Chemikalie reduziert kortikales Aβ40 um 69 %, ohne intestinale Effekte hervorzurufen, obwohl eine bisher ungemeldete Veränderung der Fellfarbe beobachtet wird.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Assays für Aβ und NICD

    Verfahren zur Messung der γ-Secretase-Aktivität in Membranen, die aus HEK293-Zellen mit APP-Expression hergestellt wurden, sind zuvor beschrieben worden (Zhang L et al Biochemistry 40, 5049-5055). Intakte HEK293-Zellen, die entweder APP oder NΔE exprimieren, werden mit verschiedenen Konzentrationen dieser Verbindung für 4 Stunden bei 37 °C behandelt. Im Falle von Zellen, die NΔE exprimieren, werden die Zellen lysiert, die Zelllysate auf einem 4-12% NuPAGE-Gel getrennt und das prozessierte NICD-Fragment mittels Western Blot mit einem Spaltstellen-spezifischen Antikörper nachgewiesen. Die Hemmung der NICD-Produktion wird durch Spot-densitometrische Analyse mit FluorChem quantifiziert. Im Falle von Zellen, die APP exprimieren, wird das konditionierte Medium gesammelt, 5 Minuten lang bei 10.000 × g zentrifugiert, um Zelltrümmer zu entfernen, und vor der Bestimmung der Aβ-Spiegel bei -20 °C gelagert. Aβ40 und -42, die in HEK293-Membran- und zellbasierten Assays produziert werden, sowie Plasma Aβ40 und Cortex Aβ40 von TgCRND8-Mäusen werden ohne Vorbehandlung mittels eines elektrochemilumineszenzbasierten Immunoassays analysiert. Plasma Aβ42 wird mittels enzymgebundenem Immunosorbent-Assay gemessen. Ein kommerziell erhältlicher enzymgebundener Immunosorbent-Assay-Kit wird zur Messung von Cortex Aβ42 gemäß den Anweisungen des Herstellers verwendet.
Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    primary and immortalized KS cells

  • Konzentrationen

    500 μM

  • Inkubationszeit

    24 hours

  • Methode

    DNA/PI staining is performed using standard methodologies. Briefly, 1 × 106 cells are permeabilized with 100% ethanol in the presence of 15% FBS. The cells are washed and then treated for 15 minutes at 37 °C with 10 mg/mL RNAse. PI (5 mg/mL) is added, and the cells incubated for 1 hour at 4 °C prior to analysis by flow cytometry with 10 000 cells analysed per gated determination. The results are confirmed using the Immunotech Annexin V staining kit following the manufacturers’ instructions. At least three independent experiments are performed showing similar results.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    TgCRND8 mice model

  • Dosierungen

    1-10 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14709552/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15940249/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946102/

Kundenproduktvalidierung

(E) Quantitation of lumen from A-D. (F) RNA isolated from 6d acini and expression of NOTCH1 measured by qRT-PCR in triplicate. P values are * <.01, *** <0.001.

Daten von [ , , Exp Cell Res, 2017, 359(2):384-393 ]

Sellecks LY411575 Wurde zitiert von 46 Publikationen

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Mechanochemical coupling of cell shape and organ function optimizes heart size and contractile efficiency in zebrafish [ Dev Cell, 2025, S1534-5807(25)00468-X] PubMed: 40774252
Single-nucleus profiling of mouse inner ear aging uncovers cell type heterogeneity and hair cell subtype-specific age-related signatures [ Cell Rep, 2025, 44(6):115781] PubMed: 40440168
Age-dependent glial heterogeneity and traumatic injury responses in a vertebrate brain structure [ Cell Rep, 2025, 44(4):115508] PubMed: 40198221
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Akt3 activation by R-Ras in an endothelial cell enforces quiescence and barrier stability of neighboring endothelial cells via Jagged1 [ Cell Rep, 2024, 43(3):113837] PubMed: 38402584
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