Crenigacestat (LY3039478)

Katalog-Nr.S7169 Charge:S716902

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Technische Daten

Formel

C₂₂H₂₃F₃N₄O₄

Molekulargewicht

464.44

CAS-Nr.

1421438-81-4

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

92 mg/mL (198.08 mM)

Ethanol

92 mg/mL (198.08 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

Crenigacestat (LY3039478) ist ein oraler Notch- und gamma-secretase-Inhibitor mit einer IC50 von 0,41 nM für Notch.

Ziele

Notch

~1 nM

In vitro

Crenigacestat (LY3039478) ist ein neuartiges kleines Molekül, das ein außerordentlich potenter Inhibitor der intrazellulären Notch-1-Domänen (N1ICD)-Spaltung mit einer IC50 von ~1 nM in den meisten der getesteten Tumorzelllinien ist. Es hemmt auch potent die Aktivität des mutierten Notch-Rezeptors. Die Behandlung mit diesem Gamma-Sekretase-Inhibitor hemmte signifikant das Wachstum von 2 CCRCC (Klarzellnierenkarzinom)-Zelllinien auf konzentrationsabhängige Weise. Es führte auch zu einer verminderten Expression von Myc und Cyclin A1, zwei Genen, die Teil der Notch-gesteuerten proliferativen Signatur in murinen und humanen Modellsystemen waren. Darüber hinaus führte es zu einem G0/G1-Zellzyklusarrest in CCRCC-Zellen.

In vivo

Crenigacestat (LY3039478) weist bei Mäusen eine orale Bioverfügbarkeit (%F) von 65% auf, mit einer Clearance (CL) von 41 mL/min/kg und einem VDss von 3,8 L/kg. Bei Ratten beträgt die orale Bioverfügbarkeit 65%, die CL 98 mL/min/kg und der VDss 4,9 L/kg, während bei Hunden die orale Bioverfügbarkeit 67% erreicht, mit einer CL von 3,8 mL/min/kg und einem VDss von 1,4 L/kg. In einem Xenograft-Tumormodell hemmte diese Verbindung die N1ICD-Spaltung und die Expression von Notch-regulierten Genen in der Tumormikroumgebung. Die Hemmung der Notch-Spaltung führte auch zur Induktion der Apoptose in einem Notch-abhängigen Xenograft-Modell. In immundefizienten NSG-Mäusen, denen 769-P CCRCC-Zellen xenotransplantiert wurden, erhöhte es signifikant das Überleben und verzögerte das Tumorwachstum in unabhängigen Kohorten, was die In-vivo-Wirksamkeit bei CCRCC zeigte.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[4]}	Zelllinien K07074 cells Konzentrationen 100 nM Inkubationszeit 24, 48, 72, 96 h Methode K07074 cells were plated to 24-well plates at 10⁵ cell/well. Viability of cells was assessed in quadruplicates at indicated timepoints using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. To study the effect of Crenigacestat (LY3039478) on K07074 cell growth, this compound or DMSO were added to the growth media 24 h after seeding. The cells were incubated with inhibitors and DMSO as indicated. Cell viability was assessed as described above. Each experiment was carried out in triplicate and at least 3 independent experiments were performed.
Tierstudie:^{^[3]}	Tiermodelle Mice Dosierungen 8 mg/kg Verabreichung oral gavage

Zell-Assay:^{^[4]}

Zelllinien
K07074 cells
Konzentrationen
100 nM
Inkubationszeit
24, 48, 72, 96 h
Methode
K07074 cells were plated to 24-well plates at 10⁵ cell/well. Viability of cells was assessed in quadruplicates at indicated timepoints using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. To study the effect of Crenigacestat (LY3039478) on K07074 cell growth, this compound or DMSO were added to the growth media 24 h after seeding. The cells were incubated with inhibitors and DMSO as indicated. Cell viability was assessed as described above. Each experiment was carried out in triplicate and at least 3 independent experiments were performed.

Tierstudie:^{^[3]}

Tiermodelle
Mice
Dosierungen
8 mg/kg
Verabreichung
oral gavage

Referenzen

http://www.rsc.org/images/Warren_Porter_tcm18-237088.pdf
http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/8_Supplement/1131.short
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27909050/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103434/

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Kundenproduktvalidierung

: Daten von [ , , Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018, 22(13):4121-4127 ]

Sellecks Crenigacestat (LY3039478) Wurde zitiert von 27 Publikationen

Immunosuppressive JAG2+ tumor-associated neutrophils hamper PD-1 blockade response in ovarian cancer by mediating the differentiation of effector regulatory T cells [ Cancer Commun (Lond), 2025, 10.1002/cac2.70021]	PubMed: 40120139
Targeting cancer-associated fibroblasts/tumor cells cross-talk inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma progression via cell-cycle arrest [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):286]	PubMed: 39415286
Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):53]	PubMed: 38225221
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm (2020), 2023, 4(5):e346]	PubMed: 37614965
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm -2020), 2023, 4(5):e346]	PubMed: 37614965
Loss of p53 enhances the tumor-initiating potential and drug resistance of clonogenic multiple myeloma cells [ Blood Adv, 2023, 7(14):3551-3560]	PubMed: 37042949
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533]	PubMed: 37352850
Notch signaling regulates immunosuppressive tumor-associated macrophage function in pancreatic cancer [ bioRxiv, 2023, 2023.01.11.523584]	PubMed: 36711890
Notch-triggered maladaptation of liver sinusoidal endothelium aggravates nonalcoholic steatohepatitis through eNOS [ Hepatology, 2022, 10.1002/hep.32332]	PubMed: 35006626
CD90 is regulated by notch1 and hallmarks a more aggressive intrahepatic cholangiocarcinoma phenotype [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):65]	PubMed: 35172861

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