PD0325901 (Mirdametinib)

Katalog-Nr.S1036 Charge:S103611

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Technische Daten

Formel

C16H14F3IN2O4
Molekulargewicht 482.19 CAS-Nr. 391210-10-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (199.09 mM)
Ethanol 96 mg/mL (199.09 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Mirdametinib (PD0325901) ist ein selektiver und nicht-ATP-kompetitiver MEK-Inhibitor mit einer IC50 von 0,33 nM in zellfreien Assays, etwa 500-fach potenter als CI-1040 bei der Phosphorylierung von ERK1 und ERK2. Phase 2.
Ziele
MEK
(Cell-free assay)
0.33 nM
In vitro Mirdametinib (PD0325901) zeigt eine höhere Permeabilität als CI-1040, ein anderer MEK-Inhibitor, und sollte in der Lage sein, höhere systemische Expositionen zu erreichen. Es ist äußerst spezifisch und hochwirksam gegen gereinigtes MEK und zeigt eine Kiapp von 1 nM gegen aktiviertes MEK1 und MEK2. Diese Verbindung ist etwa 500-mal potenter als CI-1040 hinsichtlich ihrer zellulären Auswirkungen auf die Phosphorylierung von ERK1 und ERK2 und zeigt eine subnanomolare Aktivität. Es verhindert das Wachstum von Melanomzelllinien und hemmt das Wachstum von TPC-1-Zellen und K2-Zellen mit einer GI50 von 11 nM bzw. 6,3 nM. Es verhindert signifikant das Wachstum von PTC-Zellen, die eine BRAF-Mutation aufweisen, bei sehr niedriger Konzentration (10 nM) und erhöht das Wachstum der PTC-Zellen, die die RET/PTC1-Rearrangement tragen, bei gleicher Konzentration nur moderat. Es hemmt effektiv die Phosphorylierung von ERK1/2 in mehreren PTC-Zelllinien.
In vivo Die verbesserte Potenz von PD0325901 im Vergleich zu CI-1040 ist offensichtlich. Eine einzelne orale Dosis dieser Verbindung (25 mg/kg) hemmt die Phosphorylierung von ERK um mehr als 50 % 24 Stunden nach der Verabreichung. Im Gegensatz dazu hemmt CI-1040 bei einer viel höheren Dosis (150 mg/kg) die pERK-Spiegel nur für etwa 8 Stunden und kehrt 24 Stunden nach der Behandlung zu den Kontrollwerten zurück. Daher beträgt die Dosis, die eine 70 %ige Inzidenz von vollständigen Tumorregressionen (C26-Modell) hervorruft, 25 mg/kg/Tag im Vergleich zu 900 mg/kg/Tag für Mirdametinib (PD0325901) bzw. CI-1040. Die Antikrebsaktivität wurde für ein breites Spektrum menschlicher Tumorxenografts nachgewiesen. Nach 1 Woche oraler Verabreichung der Verbindung (20–25 mg/kg/Tag) an Mäuse wurde bei Mäusen, die mit PTC-Zellen mit einer BRAF-Mutation inokuliert wurden, kein Tumorwachstum festgestellt. Bei PTC mit der RET/PTC1-Rearrangement verringerte sich das durchschnittliche Tumorvolumen des orthotopen Tumors um 58 % im Vergleich zu den Kontrollen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PTC-Zellen, die eine BRAF-Mutation tragen, empfindlicher darauf reagieren als PTC-Zellen, die die RET/PTC1-Rearrangement tragen.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • In-vitro-Kaskadenassay

    Die Inkorporation von 32P in Myelin-Basismembran-Protein (MBP) wird in Gegenwart eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p44MAP-Kinase (GST-MAPK) enthält, und eines Glutathion-S-Transferase-Proteins, das p45MEK (GST-MEK) enthält, gemessen. Die Testlösung enthielt 20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 50 mM [gamma-32P]ATP, 10 mg GST-MEK, 0,5 mg GST-MAPK und 40 mg MBP in einem Endvolumen von 100 µL. Die Reaktionen werden nach 20 Minuten durch Zugabe von Trichloressigsäure gestoppt und durch ein GF/C-Filtermaterial filtriert. Das auf dem Filtermaterial zurückgehaltene 32P wird mit einem 1205 Betaplate bestimmt. PD0325901 (Mirdametinib) wird in verschiedenen Dosisbereichen untersucht, um Dosis-Wirkungs-Kurven zu erstellen.
Zell-Assay:

[3]
  • Zelllinien

    PTC cells

  • Konzentrationen

    0.1 nM- 1 μM

  • Inkubationszeit

    48 hours

  • Methode

    Mirdametinib (PD0325901), a MEK inhibitor, is added at varying concentrations in triplicate on day 0 to PTC cells (1 × 104) seeded in 24-well plates with 1 mL of medium for 4 days in a 37 °C incubator. MTT dissolved in 0.8% NaCl solution at 5 mg/mL is added to each well (0.2 mL) on day 2 to test GI50 or every day for cell growth curves. The cells are incubated at 37 °C for 3 hours with MTT. The liquid is then aspirated from the wells and discarded. Stained cells are dissolved in 0.5 mL of DMSO and their absorption at 570 nm is measured using a Synergy HT multidetection microplate reader. For GI50, cell growth is calculated as 100 × (T − T0)/(C − T0), where T is the optical density of the wells treated with inhibitors after a 48-hour period, T0 is the optical density at time zero, and C is the control optical density with DMSO only.
Tierstudie:

[3]
  • Tiermodelle

    Ncr-nu/nu mice bearing PTC cells

  • Dosierungen

    20-25 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18952427/
  • http://aacrmeetingabstracts.org/cgi/content/abstract/2004/1/925
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587665/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22160382/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22399013/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19010912/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056456/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18952427/

Kundenproduktvalidierung

Phosphorylation of PPARg in epididymal white adipose tissue in ob/ob mice after treatment with MEK inhibitors. Gene expression in ob/ob epididymal white adipose tissue after treatment with vehicle or either of two MEK inhibitors, PD0325901 or GSK1120212 (n = 7, 7 and 8, respectively). Areas under the curve and gene expression were analysed by analysis of variance.

Daten von [ Nature , 2015 , 517(7534), 391-5 ]

Pharmacological inhibition of MEK (PD0325901) suppresses DR5 expression in cancer cells; this effect is reversible upon stopping of the treatment. The indicated cancer cell lines were exposed to the given concentrations of the inhibitors as indicated for 16 h. TPC-1 cells were treated with 10 uM of the indicated inhibitors for different times as labeled.

Daten von [ Oncogene , 2015 , 10.1038/onc.2015.97 ]

Effects of the MEK inhibitor (MEKi) PD0325901 (PD) and rhBMP-2 (BMP) treatment on histology in an NF1 open fracture model. Treatment with 10 mg/kg of PD0325901 on days 22 through 10 (PD alone) slightly improved bone volume and callus size. Delivery of 10 mg of rhBMP-2 in the collagen sponge (BMP alone) resulted in a large increase in bone volume and callus size. Combination treatment with local rhBMP-2 and systemic PD0325901 (PD 1 BMP) resulted in further increases in new bone volume and total callus volume.Picro Sirius Red and Alcian Blue staining to assess fibrous tissue.

Daten von [ J Bone Joint Surg Am , 2015 , 96(14), e117 ]

Rapamycin reduces VCAM expression in vivo. Expression of VCAM-1 mRNA (normalized to CD31) in aortas harvested from mice pretreated with vehicle, rapamycin, or rapamycin + MEK inhibitor (MEK-I; PD0325901) and then injected with TNF (n = 5 per group). Mice were treated as in D. Harvested aortas were analyzed for VCAM-1 expression via immunofluorescence.

Daten von [ J Exp Med , 2014 , 211(3), 395-404 ]

Sellecks PD0325901 (Mirdametinib) Wurde zitiert von 894 Publikationen

Transient APC/C inactivation by mTOR boosts glycolysis during cell cycle entry [ Nature, 2025, 10.1038/s41586-025-09328-w] PubMed: 40739344
A human-specific regulatory mechanism revealed in a pre-implantation model [ Nature, 2025, 10.1038/s41586-025-09571-1] PubMed: 41034587
A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells [ Cell, 2025, S0092-8674(25)00807-4] PubMed: 40780195
Structure-guided discovery of highly efficient cytidine deaminases with sequence-context independence [ Nat Biomed Eng, 2025, 9(1):93-108] PubMed: 38831042
The nuclear periphery confers repression on H3K9me2-marked genes and transposons to shape cell fate [ Nat Cell Biol, 2025, 27(8):1311-1326] PubMed: 40696106
A continuous totipotent-like cell-based embryo model recapitulates mouse embryogenesis from zygotic genome activation to gastrulation [ Nat Cell Biol, 2025, NONE] PubMed: 41094030
Microprotein PLUM encoded by Lin28b uORF is a cytoplasmic determinant of pluripotency and embryonic development [ Nat Commun, 2025, 16(1):10324] PubMed: 41298451
Macrophage-derived amphiregulin induces myofibroblast transition in adipogenic lineage precursors near Staphylococcus aureus abscess in bone marrow [ Nat Commun, 2025, 16(1):8409] PubMed: 40998791
Highly efficient construction of monkey blastoid capsules from aged somatic cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):1130] PubMed: 39875393
Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration [ Nat Commun, 2025, 16(1):3012] PubMed: 40148355

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