MK-2461

Katalog-Nr.S2774 Charge:S277402

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Technische Daten

Formel

C24H25N5O5S
Molekulargewicht 495.55 CAS-Nr. 917879-39-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung MK-2461 ist ein potenter, multi-targeted Inhibitor f r c-Met(WT/Mutanten) mit einer IC50 von 0,4-2,5 nM, weniger potent f r Ron, Flt1; 8- bis 30-fach h ere Selektivit t f r c-Met-Targets im Vergleich zu FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFReta, KDR, Flt3, Flt4, TrkA und TrkB. Phase 1/2.
Ziele
c-Met (M1250T) c-Met (Y1235D) c-Met (Y1230H) c-Met (N1100) c-Met (Y1230C) Mehr anzeigen
0.4 nM 0.5 nM 1.0 nM 1.5 nM 1.5 nM
In vitro MK-2461 hemmt auch potent FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB und Flt4 mit einer IC50 von 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM bzw. 78 nM. Im Vergleich zu Wildtyp-c-Met hemmt diese Verbindung die Aktivität onkogener c-Met-Kinase-Mutanten wie N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D und M1250T potenter mit einer IC50 von 1,5 nM, 1,5 nM, 1,0 nM, 0,5 nM bzw. 0,4 nM. Es bindet stärker an phosphoryliertes c-Met als an unphosphoryliertes c-Met. Diese Chemikalie hemmt potent die ATP-induzierte Autophosphorylierung der COOH-terminalen Docking-Domäne von c-Met, aber nicht die Aktivierungsschleife. Im Gegensatz dazu hemmt es die Phosphorylierung der Aktivierungsschleife von FGFR2 (Y653/Y654) in Kato III-Zellen und PDGFRα (Y844) in H1703-Zellen mit einer IC50 von <0,3 μM. Es hemmt die HGF-induzierte Mitogenese von 4MBr-5-Zellen mit einer IC50 von 204 nM und die HGF-induzierte Migration von HPAF II-Zellen mit einer IC50 von 404 nM sowie die HGF-induzierte verzweigte Tubulogenese von MDCK-Zellen. Darüber hinaus hemmt diese Verbindung potent die IL-3-unabhängige Proliferation von 32D-Zellen, die mit Tpr-Met oder Tpr-Met (Y362C)-Mutanten transformiert wurden, mit einer IC50 von ~100 nM. Es hemmt signifikant die Proliferation einer großen Reihe von Tumorzelllinien, insbesondere potent gegen Tumorzellen, die eine genomische Amplifikation von MET oder FGFR2 aufweisen.
In vivo Die Behandlung mit MK-2461 hemmt signifikant die c-Met (Y1349)-Phosphorylierung in GTL-16-Tumoren mit einer IC50 von ~1 μM. Die orale Verabreichung dieser Verbindung mit 10 mg/kg, 50 mg/kg und 100 mg/kg zweimal täglich sowie 200 mg/kg einmal täglich unterdrückt effektiv das Tumorwachstum von GTL-16-Xenotransplantaten in Mäusen um 62%, 77%, 75% bzw. 90%. Ähnlich hemmt diese chemische Behandlung mit 134 mg/kg zweimal täglich das Wachstum von NIH3T3-Tumoren, die c-Met-Einzelnukleotidmutanten T3936C und T3997C aufweisen, um 78% bzw. 62%.
Merkmale Bindet bevorzugt an aktiviertes c-Met, unterschieden von anderen bekannten ATP-kompetitiven Tyrosinkinase-Inhibitoren (die mit ähnlicher Affinität an inaktive und aktive Kinasen binden).

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanzenergietransfer-Assay

    Die c-Met-katalysierte Phosphorylierung von N-biotinyliertem Peptid (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) wird mittels eines zeitaufgelösten Fluoreszenz-Resonanzenergietransfer-Assays gemessen. Die IC50 dieser Verbindung für Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFRβ, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA und TrkB werden mittels zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanzenergietransfer-Assays bestimmt, die dem c-Met-Kinase-Assay ähneln.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    SW480, HT29, SW620, Colo 205, HCT116, HCT15, Colo 201, SCC-9, H1993, H1048, GTL-16, SNU15, et al.

  • Konzentrationen

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~100 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are exposed to various concentrations of MK-2461 for 72 hours. The viability of tumor cells is measured using the ViaLight PLUS kit.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Female nude CD-1 nu/nu mice inoculated s.c. with GTL-16 cells or c-Met mutant-transformed NIH3T3 cells

  • Dosierungen

    ~134 mg/kg

  • Verabreichung

    Orally once or twice daily

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145145/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10094779/

Kundenproduktvalidierung

Both V-H cells and V-J cells are treated with MK-2461, XL-184 or ABT-869, respectively. (i-k) Western blot analysis of sFlt-1 expression after incubation with three VEGF-A receptor inhibitors or in the control.

Daten von [ , , Mol Cell Biochem, 2018, doi: 10.1007/s11010-018-3337-5 ]

Sellecks MK-2461 Wurde zitiert von 4 Publikationen

Feed-forward activation of STAT3 signaling limits the efficacy of c-Met inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) treatment [ Mol Carcinog, 2021, 60(7):481-496] PubMed: 34018249
Met is required for oligodendrocyte progenitor cell migration in Danio rerio [ G3 (Bethesda), 2021, 11(10)jkab265] PubMed: 34568921
VEGF-A regulates sFlt-1 production in trophoblasts through both Flt-1 and KDR receptors [Xiao Z Mol Cell Biochem, 2018, 449(1-2):1-8] PubMed: 29497919
MK2461, a Multitargeted Kinase Inhibitor, Suppresses the Progression of Pancreatic Cancer by Disrupting the Interaction Between Pancreatic Cancer Cells and Stellate Cells [ Pancreas, 2017, 46(4):557-566] PubMed: 28196027

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