MK-3903

MK-3903 aktiviert 10 der 12 pAMPK-Komplexe mit EC50-Werten im Bereich von 8-40 nM und einer maximalen Aktivierung von >50 %. Diese Verbindung aktiviert teilweise pAMPK5 (36 % max.), das nur eine geringfügige Komponente der menschlichen und Mäuseleber ist, und sie aktiviert pAMPK6 nicht, das in der Leber nicht nachgewiesen wird. Es ist ein schwacher reversibler Inhibitor von CYP3A4 und 2D6 in menschlichen Lebermikrosomen (apparentes IC50 > 50 μM) und zeigt keine zeitabhängige Hemmung der CYP3A4-Aktivität. Diese Chemikalie ist kein potenter PXR-Agonist[1].

Die Pharmakokinetik von MK-3903 bei C57BL/6-Mäusen, Sprague–Dawley-Ratten und Beaglehunden war gekennzeichnet durch eine moderate systemische Plasmaclearance (5,0–13 mL/min/kg), ein Verteilungsvolumen im Steady State von 0,6–1,1 L/kg und eine terminale Halbwertszeit von ∼2 h. Es hat eine geringe orale Bioverfügbarkeit (8,4 %) bei C57BL/6-Mäusen, aber die orale Exposition wird später durch die Verwendung anderer Trägerstoffe verbessert. Die orale Bioverfügbarkeit bei Ratten und Hunden ist verbessert (27-78 %). Chronische orale Verabreichung dieser Verbindung erhöhte robust die ACC-Phosphorylierung in der Leber mit bescheideneren Effekten im Skelettmuskel. Die Behandlung verschiedener Mausmodelle mit dieser Chemikalie führt zu erwarteten Veränderungen im Lipidstoffwechsel und Verbesserungen bei der Insulinsensibilisierung[1].

• Tiermodelle

  lean C57BL/6 mice, Sprague-Dawley rats and beagle dogs

• Dosierungen

  for I.V., 2 mg/kg in mouse, 1 mg/kg in rat and 0.5 mg/kg in dog; for P.O., 10 mg/kg in mouse, 4 mg/kg in rat and 1 mg/kg in dog

• Verabreichung

  P.O. and I.V.