MK-8353 (SCH900353)

MK-8353 (SCH900353) ist ein potenter und selektiver Inhibitor sowohl aktiver als auch inaktiver ERK1- und ERK2-Kinasen (IC50 = 20 bzw. 7 nM). Es ist kein potenter Inhibitor der humanen CYPs 1A2, 2C9, 2C19 oder 2D6, hemmt aber CYP 3A4 (Vorinkubation) in vitro und zeigt eine Hemmung von CYP 3A4 und 2C8 (IC50 = 1,7 & 3,5 μM), was bei gleichzeitiger Verabreichung mit Medikamenten, die primär durch CYP 2C8 oder 3A4 metabolisiert werden, zu Arzneimittelwechselwirkungen führen kann. Diese Verbindung ist ein schwacher Inhibitor des hERG-Stroms und bewirkt eine 16%ige Hemmung bei 0,6 μM. Die IC50-Werte für die Hemmung der Zellproliferation betragen 371, 51 und 23 nM in A2058-, HT-29- bzw. Colo-205-Zellen. Zusätzlich zur Hemmung der Kinaseaktivität von ERK verhindert es die Phosphorylierung von ERK durch MEK[1]. Es zeigt Kinase-Selektivität über ein Panel von 227 menschlichen Kinasen; keine zusätzliche Kinase in diesem Panel wird bei einer Konzentration von 0,1 μM um mehr als 35% gehemmt, und nur 3 Kinasen (CLK2, FLT4 und Aurora B) werden bei einer Konzentration von 1,0 μM um >50% gehemmt[2].

Die In-vivo-Pharmakokinetik und der Metabolismus von MK-8353 (SCH900353) werden bei männlichen CD1-Mäusen, Sprague-Dawley-Ratten (SD), Meerschweinchen, Beagle-Hunden und Javaneraffen untersucht. Mit Ausnahme von Affen zeigt es nach IV-Verabreichung bei allen Spezies eine moderate Clearance mit einem Halbwertszeitbereich von 1,3-2,8 Stunden und einer mittleren Verweildauer von 1,5-4,0 Stunden. Eine akzeptable orale Bioverfügbarkeit wird bei Mäusen, Ratten und Hunden (23-80%) beobachtet, jedoch eine geringe orale Bioverfügbarkeit bei Affen (2%). Die in Caco-2-Zellen beobachtete Permeabilität war hoch (135 nm/sec), was darauf hindeutet, dass auch die intestinale Absorption und Permeabilität beim Menschen hoch sein sollte. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei Mäusen, Hunden und Affen 0,9-3,3 L/kg, während es bei Ratten 0,1 L/kg beträgt. Diese Verbindung zeigt eine Antitumorwirksamkeit in mehreren BRAF-mutanten Modellen[1].

• Zelllinien

  A2058 cells

• Konzentrationen

  0, 3, 10, 30, 100, 300 nM

• Inkubationszeit

  24 hours

• Methode

  A2058 cells (1 × 10⁶ cells per 10-cm dish) were treated with increasing concentrations of MK-8353 (SCH900353) (nM) for 24 hours. Whole cell lysates were subjected to immunoblot analysis.

• Tiermodelle

  Female athymic nude mice (inoculated with Colo-205 cancer cells) or SCID mice (inoculated with SK-MEL-28 melanoma cells)

• Dosierungen

  30, 45 and 60 mg/kg

• Verabreichung

  p.o.