MK-8617

Katalog-Nr.S8443 Charge:S844301

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Technische Daten

Formel

C24H21N5O4
Molekulargewicht 443.45 CAS-Nr. 1187990-87-9
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (198.44 mM)
Ethanol 1 mg/mL (2.25 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung MK-8617 ist ein oral aktiver Pan-Inhibitor der Hypoxie-induzierbarer Faktor Prolylhydroxylase 1–3 (HIF PHD1–3), der PHD1, 2, 3 mit IC50s von 1,0, 1,0 bzw. 14 nM hemmt.
Ziele
PHD1
(Cell-free assay)		 PHD2
(Cell-free assay)		 PHD3
(Cell-free assay)
1 nM 1 nM 14 nM
In vitro

MK-8617 ist in vitro kein signifikanter Inhibitor der Cytochrom-p450-Enzyme (IC50), CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19 oder 2D6, >60 μM, und ist in vitro ein moderater reversibler Inhibitor von CYP2C8 bei 1,6 μM. Diese Verbindung ist inaktiv, wenn sie bei 10 μM gegen ein allgemeines Panel von 171 Radioligandenbindungs- und Enzymassays gescreent wird.
In vivo

Tritiiertes MK-8617 zeigt einen minimalen metabolischen Umsatz in Lebermikrosomen (+NADPH) von Ratte, Hund und Affe (<10 % Umsatz), aber einen signifikanten Umsatz in menschlichen Lebermikrosomen (34 % Umsatz) nach 60 Minuten (10 μM Verbindung, 1 mg/mL mikrosomales Protein). Hinsichtlich seines pharmakokinetischen Profils zeigt diese Verbindung eine gute orale Bioverfügbarkeit über Spezies hinweg (36−71 %) mit geringer Clearance und geringem Verteilungsvolumen. Die Verbindung hat in präklinischen Spezies immer noch eine relativ lange Eliminationshalbwertszeit. Bei Mäusen (C57Bl/6) führen Einzeldosen von 5 und 15 mpk po (n = 3) zu einem Anstieg der zirkulierenden Retikulozyten, gemessen an Tag 3 und 4 nach der Verabreichung. Bei Ratten (Sprague−Dawley) führt eine einzelne Dosis-Titration von 1,5, 5 und 15 mpk po (n = 5) zu einem großen Anstieg der Serum-Erythropoietin (EPO)-Spiegel um das 1,7-, 8- bzw. 204-fache relativ zum Vehikel. Ein Anstieg der zirkulierenden Retikulozyten wird bei 5 und 15 mg/kg 3 Tage nach der Verabreichung und bei der 15 mg-Dosis 4 Tage nach der Verabreichung beobachtet.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    HEK293 cells

  • Konzentrationen

    15 & 30 μM

  • Inkubationszeit

    24 h

  • Methode

    Cells were treated with various concentrations of MK-8617.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    C57Bl/6 mice

  • Dosierungen

    1 mg/kg po, 0.5 mg/kg iv

  • Verabreichung

    i.v or p.o

Referenzen

  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b01242
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31908020/

Sellecks MK-8617 Wurde zitiert von 6 Publikationen

Hypoxia-induced increase in sphingomyelin synthase 2 aggravates ischemic skeletal muscle inflammation [ FEBS J, 2024, 10.1111/febs.17379] PubMed: 39739672
MK8617 inhibits M1 macrophage polarization and inflammation via the HIF-1α/GYS1/UDPG/P2Y14 pathway [ PeerJ, 2023, 11:e15591] PubMed: 37404479
Pro70 Hydroxylation of Actin Impairs Cell Motility Through Binding with VHL and Blocking His73 Methylation [ bioRxiv, 2021, 10.1101/2021.08.26.456853] PubMed: None
HIF hydroxylase inhibitors decrease cellular oxygen consumption depending on their selectivity. [ FASEB J, 2020, 34(2):2344-2358] PubMed: 31908020
The profibrotic effects of MK-8617 on tubulointerstitial fibrosis mediated by the KLF5 regulating pathway [ FASEB J, 2019, 33(11):12630-12643] PubMed: 31451021
Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor ameliorates myopathy in a mouse model of chronic kidney disease. [ Am J Physiol Renal Physiol, 2019, 317(5):F1265-F1273] PubMed: 31588798

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