MLi-2

Katalog-Nr.S9694 Charge:S969402

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Technische Daten

Formel

C₂₁H₂₅N₅O₂

Molekulargewicht

379.46

CAS-Nr.

1627091-47-7

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

76 mg/mL (200.28 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	1.900mg/ml (5.01mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 38 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	1.900mg/ml (5.01mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 38 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

MLi-2 ist ein oral wirksamer und hochselektiver Inhibitor von LRRK2. Diese Verbindung zeigt eine außergewöhnliche Wirksamkeit in einem gereinigten LRRK2-Kinase-Assay in vitro mit einer IC50 von 0,76 nM, einem zellulären Assay zur Überwachung der Dephosphorylierung von LRRK2 pSer935 LRRK2 mit einer IC50 von 1,4 nM und einem Radioliganden-Kompetitionsbindungsassay mit einer IC50 von 3,4 nM.

Ziele

LRRK2 (purified LRRK2 kinase assay in vitro)	LRRK2 (cellular assay monitoring dephosphorylation of LRRK2 pSer935 LRRK2)	LRRK2 (radioligand competition binding assay)
0.76 nM	1.4 nM	3.4 nM

In vitro

MLi-2 ist ein strukturell neuartiger, hochwirksamer und selektiver LRRK2-Kinase-Inhibitor mit Aktivität im zentralen Nervensystem. Diese Verbindung zeigt eine außergewöhnliche Wirksamkeit in einem gereinigten LRRK2-Kinase-Assay in vitro (IC50 = 0,76 nM), einem zellulären Assay zur Überwachung der Dephosphorylierung von LRRK2 pSer935 LRRK2 (IC50 = 1,4 nM) und einem Radioliganden-Kompetitionsbindungsassay (IC50 = 3,4 nM). Er hat eine mehr als 295-fache Selektivität für über 300 Kinasen zusätzlich zu einer vielfältigen Auswahl an Rezeptoren und Ionenkanälen.

In vivo

Akute orale und subchronische Dosierung bei MLi-2-Mäusen führte zu einer dosisabhängigen zentralen und peripheren Zielinhibition über einen Zeitraum von 24 Stunden, gemessen an der Dephosphorylierung von pSer935 LRRK2. Die Behandlung von MitoPark-Mäusen mit dieser Verbindung wurde über einen Zeitraum von 15 Wochen gut vertragen, bei einer Exposition im Gehirn und Plasma, die >100-fach höher war als die in-vivo-Plasma-IC50 für die LRRK2-Kinase-Hemmung, gemessen an der pSer935-Dephosphorylierung. Morphologische Veränderungen in der Lunge, die mit vergrößerten Typ-II-Pneumozyten übereinstimmen, wurden bei mit dieser Verbindung behandelten MitoPark-Mäusen beobachtet.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien SH-SY5Y cells Konzentrationen 10 serial 3-fold dilutions, top concentration 5 μM Inkubationszeit 90 min Methode A human neuroblastoma cell line, SH-SY5Y, is used for the LRRK2 stable cell line construction. SH-SY5Y cells are cultured in Dulbecco’s modified Eagle’s medium/F-12 supplemented with GlutaMax, 10% tetracycline (Tet)-free fetal bovine serum, nonessential amino acids, pen-strep at 37°C and 5% carbon dioxide. Parental cells are transfected with plasmid constructs that overexpress full-length human LRRK2 wildtype or mutant (G2019S) under the control of a Tet-inducible promoter. Transfected cells are selected and maintained with hygromycin (2 mg/ml) and zeocin (100 mg/ml). Cells are seeded into six-well plates and induced with Tet (2 mg/ml) for 72 hours prior to treatment. After 90 minutes of this compound incubation, cells were mechanically lifted, pelleted, and lysed with lysis buffer supplemented with protease, and phosphatase inhibitors. Pellets are further bead homogenized and then spun at 13,200 rpm for 20 minutes at 4°C. Supernatants are then removed for subsequent Western blot analyses.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle male C57Bl/6 mice Dosierungen 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg Verabreichung IV, Oral gavage

Zell-Assay:^{^[1]}

Zelllinien
SH-SY5Y cells
Konzentrationen
10 serial 3-fold dilutions, top concentration 5 μM
Inkubationszeit
90 min
Methode
A human neuroblastoma cell line, SH-SY5Y, is used for the LRRK2 stable cell line construction. SH-SY5Y cells are cultured in Dulbecco’s modified Eagle’s medium/F-12 supplemented with GlutaMax, 10% tetracycline (Tet)-free fetal bovine serum, nonessential amino acids, pen-strep at 37°C and 5% carbon dioxide. Parental cells are transfected with plasmid constructs that overexpress full-length human LRRK2 wildtype or mutant (G2019S) under the control of a Tet-inducible promoter. Transfected cells are selected and maintained with hygromycin (2 mg/ml) and zeocin (100 mg/ml). Cells are seeded into six-well plates and induced with Tet (2 mg/ml) for 72 hours prior to treatment. After 90 minutes of this compound incubation, cells were mechanically lifted, pelleted, and lysed with lysis buffer supplemented with protease, and phosphatase inhibitors. Pellets are further bead homogenized and then spun at 13,200 rpm for 20 minutes at 4°C. Supernatants are then removed for subsequent Western blot analyses.

Tierstudie:^{^[1]}

Tiermodelle
male C57Bl/6 mice
Dosierungen
1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg
Verabreichung
IV, Oral gavage

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26407721/

Sellecks MLi-2 Wurde zitiert von 1 Publikation

Pharmacological Inhibition of LRRK2 Exhibits Neuroprotective Activity in Mouse Photothrombotic Stroke Model [ Exp Neurobiol, 2024, 33(1):36-45]	PubMed: 38471803

Pharmacological Inhibition of LRRK2 Exhibits Neuroprotective Activity in Mouse Photothrombotic Stroke Model [ Exp Neurobiol, 2024, 33(1):36-45]

PubMed: 38471803

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