In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
Nazartinib (EGF816, NVS-816) ist ein kovalenter, irreversibler, mutationsselektiver EGFR-Inhibitor, der eine nanomolare Hemmwirkung gegen aktivierende Mutationen (L858R, ex19del) und T790M-Mutationen aufweist, mit bis zu 60-facher Selektivität gegenüber Wildtyp (wt) EGFR in vitro.
Ziele
mutant EGFR
0.031 μM(Ki)
In vitro
Nazartinib (EGF816) ist ein neuartiger, kovalenter, mutationsselektiver EGFR-Inhibitor mit nahezu äquipotenter Aktivität sowohl bei onkogenen (L858R und ex19del) als auch bei T790M-resistenten Mutationen und guter Selektivität gegenüber WT EGFR. Es hemmt potent die häufigsten EGFR-Mutationen L858R, Ex19del und T790M in vitro. Die zelluläre Aktivität dieser Verbindung auf EGFR-Mutanten wird unter Verwendung von drei gut charakterisierten Zelllinien, H3255, HCC827 und H1975, die die L858R-, Ex19del- bzw. L858R/T790M-Mutationen aufweisen, bewertet. Nach 3-stündiger Inkubation mit Zellen zeigt es eine potente Hemmung der pEGFR-Spiegel in H3255, HCC827 und H1975 mit EC50-Werten von 5, 1 bzw. 3 nmol/L. Zellbasierte Assays zeigen, dass EGF816 gegenüber WT EGFR selektiv für Mutanten ist.
In vivo
Nazartinib (EGF816) wird gut vertragen und besitzt günstige physikochemische Eigenschaften und eine gute orale Bioverfügbarkeit bei Mäusen. Es zeigt ein moderates Verteilungsvolumen und eine geringe bis moderate Clearance bei Nagetieren (30 % bzw. 35 % des Leberblutflusses von Ratten und Mäusen). Beim Hund zeigt diese Verbindung eine hohe Clearance und ein hohes Verteilungsvolumen. Es zeigt auch eine Antitumoraktivität in einem Exon-20-Insertionsmutantenmodell. Bei Dosen über den wirksamen Dosen führt seine Behandlung zu einer minimalen Hemmung von WT EGFR und wird gut vertragen. In Einzeldosisstudien bietet es eine anhaltende Hemmung der EGFR-Phosphorylierung, was mit seiner Fähigkeit zur irreversiblen Bindung übereinstimmt. Diese Verbindung hat eine längere Halbwertszeit beim Menschen als bei Mäusen und wird derzeit in klinischen Phase-I/II-Studien bei Patienten mit EGFR-Mutationen, einschließlich T790M, bewertet.
Nazartinib (EGF816) and other compounds are serially diluted and transferred to H1975, H3255, HCC827, A431, and HaCaT cells after overnight incubation in 384-well plates, followed by a 3-hour incubation. These cells are maintained in RPMI media supplemented with antibiotics and 10% FBS, and kept in a 37°C, 5% CO₂ humidified incubator. HaCaT cells are stimulated with 10 ng/mL EGF (50 ng/mL EGF for A431) for 5 minutes. Cells are lysed in 1% Triton X-100 buffer containing protease and phosphatase inhibitors. Lysates are analyzed by sandwich ELISA utilizing goat anti-EGFR capture antibody, anti-phospho-EGFR(Y1173), and anti-rabbit HRP. Signal is measured by chemiluminescent detection.
Sellecks Nazartinib (EGF816) Wurde zitiert von 6 Publikationen
Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity
[ Cancer Cell, 2022, 40(7):754-767.e6]
IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells
[ Sci Signal, 2022, 15(747):eabj5879]
Pan-Cancer Landscape and Analysis of ERBB2 Mutations Identifies Poziotinib as a Clinically Active Inhibitor and Enhancer of T-DM1 Activity.
[ Cancer Cell, 2019, 10.1016/j.ccell.2019.09.001]
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