Niraparib (MK-4827)

Katalog-Nr.S2741 Charge:S274104

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Technische Daten

Formel

C19H20N4O
Molekulargewicht 320.39 CAS-Nr. 1038915-60-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 64 mg/mL (199.75 mM)
Ethanol 64 mg/mL (199.75 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Niraparib (MK-4827) ist ein selektiver Inhibitor von PARP1/2 mit einer IC50 von 3,8 nM/2,1 nM, mit großer Aktivität in Krebszellen mit mutiertem BRCA-1 und BRCA-2. Es ist >330-fach selektiver gegen PARP3, V-PARP und Tank1. Diese Verbindung kann PARP-DNA-Komplexe bilden, die zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führen. Phase 3.
Ziele
PARP2
(Cell-free assay)		 PARP1
(Cell-free assay)
2.1 nM 3.8 nM
In vitro In einem Ganzzell-Assay hemmte Niraparib (MK-4827) die PARP-Aktivität mit einer EC50 = 4 nM und hemmte die Proliferation von Krebszellen mit mutiertem BRCA-1 und BRCA-2 mit einer CC50 im Bereich von 10-100 nM. Es zeigte sich, dass es ein potenter und selektiver PARP-1- und PARP-2-Inhibitor mit IC50 = 3,8 bzw. 2,1 nM war. Darüber hinaus zeigte diese Verbindung eine mindestens 100-fache Selektivität gegenüber PARP-3, V-PARP und Tankyrase-1 mit IC50 = 1300, 330 bzw. 570 nM. Neben der Hemmung des Wachstums von HeLa-Zellen, denen BRCA-1 aufgrund der Silencing durch RNA-Interferenz fehlt, ist es in der Lage, die Proliferation von Krebszelllinien zu hemmen, die natürliche BRCA-1- oder BRCA-2-Mutationen tragen. In MDA-MB-436-Zellen des menschlichen Mammakarzinoms, die BRCA-1-Mutationen tragen, zeigte es eine CC50 = 18 nM, während es in CAPAN-1-Zellen des menschlichen Pankreaskarzinoms, die BRCA-2-mutiert sind, eine CC50 = 90 nM zeigte. Im Gegensatz dazu sind normale menschliche Prostata- und Brustepithelzellen resistent gegen MK-4827, zeigen antiproliferative Effekte im mikromolaren Bereich, wodurch die sehr hohe selektive Zytotoxizität dieser PARP-Inhibitoren in BRCA-1- und -2-mutierten Krebszellen im Vergleich zum umgebenden Gewebe demonstriert wird.
In vivo Niraparib (MK-4827), ein neuartiger, oral bioverfügbarer PARP-1- und PARP-2-Inhibitor, verstärkte die Wirkung von Strahlung auf eine Vielzahl menschlicher Tumorzell-Xenografts, sowohl p53-Wildtyp als auch p53-Mutanten, stark. Es war in vivo gut verträglich und zeigte Wirksamkeit als Einzelwirkstoff in einem Xenograft-Modell von BRCA-1-defizientem Krebs.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    HeLa BRCA1-silenced cells

  • Konzentrationen

    serial dilutions

  • Inkubationszeit

    7 days

  • Methode

    Proliferation assays were conducted in 96-well black viewplates, and 300 cells/well (250 cell/well for BRCA-1 wt) in culture medium, 190 μL/well (DMEM containing 10% FCS, 0.1 mg/mL penicillin-streptomycin, and 2 mM L-glutamine), were plated and incubated for 4 h at 37℃ under 5% CO2 atmosphere. Niraparib (MK-4827) was then added with serial dilutions, 10 μL/well to obtain the desired final compound concentration in 0.5% DMSO. The cells were then incubated for 7 days at 37℃ in 5% CO2 after which time viability was assessed. Briefly, with CellTiter-Blue solution prediluted 1:10 in medium, 100 μL/well was added and the cells left for 45 min at 37℃ under 5% CO2 and then a further 15 min at room temperature in the dark. The number of living cells was determined by reading the plate at fluorimeter, excitation at 550 nm and emission at 590 nm. Cell growth was expressed as the percentage growth with respect to vehicle treated cells. The concentration required to inhibit cell growth by 50% (CC50) was determined.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Female nude mice

  • Dosierungen

    25 mg/kg twice daily or 50 mg/kg once daily

  • Verabreichung

    oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22127459/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19873981/

Kundenproduktvalidierung

<div>PARP1 silencing rescues PARP1/2 inhibitor sensitivity in the ERCC1-deficient population. Effect of PARP1 knockdown by siRNA on sensitivity of ERCC1-isogenic cell lines to niraparib. Cells were reverse-transfected with PARP1 siRNA and drug was added 48 h after transfection. Cells were exposed to the drug for 5 days. Error bars represent the s.d. from the mean of three independent experiments.</div><div> </div>

Daten von [ Oncogene , 2013 , 32(47):5377-87 ]

Western Blot data testing protein expression after treatment with Olaparib, Niraparib, and Talazoparib on Brca1-deficient cell line in W780 cells.

Daten von [ , , Theranostics, 2017, 7(17):4340-4349 ]

Co-treatment of miR-489-3p with olaparib or niraparib followed by SDS-PAGE analysis to detect MEK1 expression shows that MEK1 and pMEK1 are reduced with 25 μM olaparib or niraparib treatment alone. Since miR-489-3p targets MEK1, this phenomenon is amplified in co-treatment conditions for both PARP inhibitors in OVCAR-3 and MDA-MB-231.

Daten von [ , , Cancer Lett, 2018, 432:84-92 ]

PAR synthesis is detected by immunofluorescence staining in A2780 and HO8910 treated with different concentration of berberine alone or in combination with niraparib (10 μM) for 48 h. Representative examples of immunofluorescence staining of PAR. Scale bar, 20 μm.

Daten von [ , , Cell Death Dis, 2017, 8(10):e3070 ]

Sellecks Niraparib (MK-4827) Wurde zitiert von 112 Publikationen

HR eye & MMR eye: one-day assessment of DNA repair-defective tumors eligible for targeted therapy [ Nat Commun, 2025, 16(1):4239] PubMed: 40355434
Unfolded protein response kinase PERK supports survival and metastasis of circulating tumor cell clusters via SAM synthesis and H3K4me3-dependent PDGFB signaling [ Cancer Commun (Lond), 2025, 45(12):1706-1733.] PubMed: 41212905
Germline analysis of an international cohort of pediatric diffuse midline glioma patients [ Neuro Oncol, 2025, noaf061] PubMed: 40072012
XRCC1 mediates PARP1- and PAR-dependent recruitment of PARP2 to DNA damage sites [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(4)gkaf086] PubMed: 39970298
Niraparib restricts intraperitoneal metastases of ovarian cancer by eliciting CD36-dependent ferroptosis [ Redox Biol, 2025, 80:103528] PubMed: 39922130
Combining Multiplexed CRISPR/Cas9-Nickase and PARP Inhibitors Efficiently and Precisely Targets Cancer Cells [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-24-2938] PubMed: 40327605
ZNF251 haploinsufficiency confers PARP inhibitors resistance in BRCA1-mutated cancer cells through activation of homologous recombination [ Cancer Lett, 2025, 613:217505] PubMed: 39892701
PARP inhibitor-induced anti-tumour chemokine response is suppressed by dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) in ovarian cancer [ Br J Cancer, 2025, 10.1038/s41416-025-03076-4] PubMed: 40579444
LEF1 confers resistance to DNA-damaging chemotherapies through upregulation of PARP1 and NUMA1 in ovarian cancer [ Oncogene, 2025, 10.1038/s41388-025-03561-3] PubMed: 40931049
PARP inhibitors elicit distinct transcriptional programs in homologous recombination competent castration-resistant prostate cancer [ Mol Oncol, 2025, 10.1002/1878-0261.70098] PubMed: 40915979

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