NU7026

NU7026 verstärkt die durch ionisierende Strahlung induzierte Zytotoxizität in einer konzentrationsabhängigen Weise in V3YAC- und PARP-1+/+-Zellen. Diese Verbindung hebt die Erholung von potenziell letalen Schäden in wachstumsgehemmten Zellen vollständig auf. Sie hemmt die DNA-DSB-Reparatur um 56 % in der V3YAC-Zelllinie. [1]

Diese Chemikalie (10 μM) verstärkt die wachstumshemmenden Wirkungen von Doxorubicin, mAMSA mit PF50-Werten von ungefähr 19 für mAMSA bis ungefähr 2 in K562-Zellen. Sie (10 μM) verstärkt auch die wachstumshemmende Wirkung in dieser Leukämiezelllinie mit einem PF50-Wert von 10,53. Diese Verbindung (10 μM) verstärkt die induzierte G2-Blockade des Zellzyklus in K562-Zellen. Sie verstärkt Topo-II-Gifte, die eine Hemmung der nicht-homologen Endverbindung und einen G2/M-Checkpoint-Arrest beinhalten. [2]

Diese Verbindung (10 μM) Exposition von 4 h in Kombination mit 3 Gy Strahlung ist für einen signifikanten radiosensibilisierenden Effekt in CH1 menschlichen Ovarialkarzinomzellen erforderlich. [3]

Es (< 10 μM) hat synergistische zytotoxische Aktivität bei nicht-toxischen Dosen dieser Chemikalie in einer CLL-Zelllinie (I83) und in primären CLL-Lymphozyten. Diese Verbindung (10 μM) erhöht den induzierten G(2)/M-Arrest in I83-Zellen. Es (10 μM) verstärkt das induzierte γH2AX während des gesamten Zellzyklus in der I83-Zelllinie. Diese Chemikalie (10 μM) erhöht die induzierte Apoptose in der I83-Zelllinie. [4]

Es (55 μM) führt zu einer dramatischen Induktion der Telomerfusion in p53-null MEFs und zu signifikant weniger Telomerfusionen in p53- und Ligase-IV-Doppel-null MEFs. [5]

NU7026 (20 mg/kg, i.v.) wird bei Mäusen schnell aus dem Plasma eliminiert (0,108/Stunde), was größtenteils auf einen umfangreichen Metabolismus zurückzuführen ist. Die Bioverfügbarkeit nach interperitonealer (i.p.) und p.o. Verabreichung dieser Verbindung in einer Dosis von 20 mg/kg beträgt 20 bzw. 15 %. [3]

• Rekombinanter Kinase-Assay

  Mammalian DNA-PK (500 ng/μL) wird aus HeLa-Zellkernextrakt nach Chromatographie mittels Q-Sepharose, S-Sepharose und Heparin-Agarose isoliert. Die DNA-PK-Aktivität (250 ng) wird bei 30℃ in einem Endvolumen von 40 μL in einem Puffer gemessen, der 25 mM HEPES (pH 7.4), 12.5 mM MgCl₂, 50 mM KCl, 1 mM DTT, 10% v/v Glycerin, 0.1% w/v NP-40 und 1 mg des Substrats GST-p53N66 in Polypropylen-96-Well-Platten enthält. Zu der Assay-Mischung werden verschiedene Konzentrationen dieser Verbindung (in DMSO bei einer Endkonzentration von 1% v/v) hinzugefügt. Nach 10 Minuten Inkubation wird ATP bis zu einer Endkonzentration von 50 μM zusammen mit einem 30-mer doppelsträngigen DNA-Oligonukleotid (Endkonzentration von 0.5 ng/mL) hinzugefügt, um die Reaktion zu initiieren. Nach 1 Stunde Schütteln werden 150 μL PBS zu der Reaktion hinzugefügt und anschließend 5 μL in eine opake weiße 96-Well-Platte überführt, die 45 μL PBS pro Well enthält, wo das GSTp53N66-Substrat für 1 Stunde an die Wells binden kann. Die IC50-Werte für die Verbindungen in allen Enzym-Assays werden aus sigmoidalen Plots unter Verwendung des Grafikpakets Prism abgeleitet, in denen die Enzymaktivität in den variierenden Konzentrationen der Verbindungen gegen die Konzentration der Verbindung aufgetragen wird.

• Zelllinien

  A549 cells

• Konzentrationen

  10 μM

• Inkubationszeit

  3 h

• Methode

  Cells were treated with indicated concentration of this compound for 3 h.

• Tiermodelle

  Female BALB/c mice

• Dosierungen

  25 mg/kg

• Verabreichung

  intraperitoneal injection or orally