NVP-CGM097

Katalog-Nr.S7875 Charge:S787501

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Technische Daten

Formel

C38H47ClN4O4
Molekulargewicht 659.26 CAS-Nr. 1313363-54-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 65 mg/mL (98.59 mM)
Ethanol 65 mg/mL (98.59 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung NVP-CGM097 ist ein hochwirksamer und selektiver MDM2-Inhibitor mit einem Ki-Wert von 1,3 nM für hMDM2 im TR-FRET-Assay. Es bindet an die p53-Bindungsstelle des Mdm2-Proteins, stört die Interaktion zwischen beiden Proteinen und führt zu einer Aktivierung des p53-Signalwegs.
Ziele
MDM2
(Cell-free assay)
1.7 nM
In vitro Die Bindung von NVP-CGM097 an MDM2 ist speziesabhängig. Es zeigte sich eine Selektivität für die p53:MDM2-Interaktion im Vergleich zur p53:MDM4-Interaktion (1176-fache Selektivität) und zur Ras:Raf-Interaktion (3000-fache Selektivität). Darüber hinaus zeigte diese Verbindung keine signifikante Aktivität gegen Protein-Protein-Interaktionen von Bcl-2:Bak, Bcl-2:Bad, Mcl-1:Bak, Mcl-1:NOXA, XIAP:BIR3 und c-IAP:BIR3. Es konnte Wildtyp-p53 mit einer IC50 von 0,224 μM signifikant in den Zellkern umverteilen, was seine Fähigkeit beweist, die p53:MDM2-Interaktion in lebenden Zellen zu hemmen. Die Behandlung mit dieser Verbindung führt zu einer nukleären Translokation von p53, die eine p53-abhängige Hemmung des Zellwachstums zur Folge hat.
In vivo Nach intravenöser Verabreichung betrug die Gesamtblutclearance (CL) von NVP-CGM097 5 mL/min/kg für Mäuse, 7 mL/min/kg für Ratten, 3 mL/min/kg für Hunde und 4 mL/min/kg für Affen. Basierend auf den jeweiligen hepatischen Blutflüssen zeigte diese Verbindung eine konsistent niedrige Gesamtblut-CL in allen Spezies (5-10 % des hepatischen Blutflusses). Die scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) war bei Nagetieren und Affen lang (6-12 h), aber bei Hunden vergleichsweise länger (20 h). Nach oraler Verabreichung wurde sie gut resorbiert, wobei Tmax in allen getesteten Spezies zwischen 1 und 4,5 Stunden lag. Die orale Bioverfügbarkeit (%F) war bei Mäusen, Ratten und Hunden hoch und bei Affen moderat. Diese Chemikalie konnte die Interaktion zwischen p53 und MDM2 hemmen und den p53-Signalweg in vivo in einem MDM2-amplifizierten SJSA-1-Tumormodell reaktivieren. Es wurde festgestellt, dass die p21-mRNA-Spiegel parallel zu den Spiegeln der Verbindung 1 bei tumortragenden Ratten, denen 30 mg/kg verabreicht wurden, anstiegen. Die tägliche Behandlung mit diesem Mittel hemmte das SJSA-1-Tumorwachstum bei Ratten dosisabhängig und signifikant.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    Bon1 cells, NCI-H727 cells, Got1 cells

  • Konzentrationen

    0.1 nM-2500 nM

  • Inkubationszeit

    48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs

  • Methode

    Cells were seeded in appropriate densities (Bon1 cells: 1500 cells/well, NCI-H727 cells: 2000 cells/well, Got1 cells: 50000 cells/well) into 96-well plates and grown for 24 hrs in complete medium containing serum/antibiotic. The next day, the cells were incubated with various concentrations of NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM), 5-fluorouracil (100 nM-100 µM), streptozotocin (1 nM-100 µM), temozolomide (1 µM-1 mM), everolimus (10 nM) or octreotide (100 nM-10 µM) in 10 % FBS medium (antibiotic-free). After 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs the metabolic activity was measured with "Cell Titer 96 Aqueous One Solution" cell proliferation assay. The measurement was performed at 492 nm with an ELISA plate reader.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Sprague-Dawley rat

  • Dosierungen

    1 mg/kg

  • Verabreichung

    i.v.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181851/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871087/

Kundenproduktvalidierung

(C) SACi2 effects are dependent on MT-kinetochore attachments. The graph shows percentage of cells undergoing forced mitotic exit by SACi2 or DMSO in various pretreatment conditions (mean ± SEM, three independent assays). Nocodazole (Noc) was used at 70 nM and 3 μM, vinblastine (Vbl) at 1 μM, taxol (Tx) at 600 nM and monastrol (Mon) at 100 μM concentrations and were added 8 h before addition of DMSO or SACi2. MG132 (20 μM) was added 1 h before nocodazole.

Daten von [ , , Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-445. ]

Sellecks NVP-CGM097 Wurde zitiert von 6 Publikationen

BCL6 inhibition ameliorates ruxolitinib resistance in CRLF2-rearranged acute lymphoblastic leukemia [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2022.280879] PubMed: 36005560
Autophagy augments the self-renewal of lung cancer stem cells by the degradation of ubiquitinated p53 [ Cell Death Dis, 2021, 12(1):98] PubMed: 33468994
Preclinical Evaluation of Drug Combinations Identifies Co-Inhibition of Bcl-2/XL/W and MDM2 as a Potential Therapy in Uveal Melanoma [ Eur J Cancer, 2020, 126:93-103] PubMed: 31927215
Basal Level p53 Suppresses Antiviral Immunity against Foot-and-Mouth Disease Virus [ Viruses, 2019, 11(8)] PubMed: 31394868
Structural Insights into the Pharmacophore of Vinca Domain Inhibitors of Microtubules [Wang Y, et al. Mol Pharmacol, 2016, 89(2):233-42] PubMed: 26660762
Novel pyrimidine-2,4-diamine derivative suppresses the cell viability and spindle assembly checkpoint activity by targeting Aurora kinases. [Salmela AL, et al. Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-45] PubMed: 23104179

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