Tamnorzatinib (ONO-7475)

Katalog-Nr.S8933 Charge:S893301

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Technische Daten

Formel

C₃₂H₂₆N₄O₆

Molekulargewicht

562.57

CAS-Nr.

1646839-59-9

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

100 mg/mL (177.75 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	1.650mg/ml (2.93mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 33 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	0.830mg/ml (1.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 16.6 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

Tamnorzatinib (ONO-7475) ist ein potenter, selektiver und oral aktiver neuartiger Inhibitor der Anexelekto(Axl)/MER-Tyrosinkinase mit einer IC50 von 0,7 nM bzw. 1,0 nM für AXL und MER. Diese Verbindung unterdrückt das Auftreten und die Aufrechterhaltung toleranter Zellen gegenüber den anfänglichen EGFR-TKI, Osimertinib oder Dacomitinib, in AXL-überexprimierenden EGFR-mutierten NSCLC-Zellen. Sie hemmt auch das Wachstum und tötet FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3-interne Tandemduplikations-mutierte akute myeloische Leukämiezellen ab.

Ziele

Axl (Cell-free assay)	Mer (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)
0.7 nM	1.0 nM	147 nM

In vitro

Tamnorzatinib (ONO-7475) ist ein Inhibitor mit hoher Spezifität für Anexelekto und MER Tyrosine Kinase. Es tötet FLT3-ITD AML-Zellen ab oder hemmt deren Wachstum. AraC sowie die p53-Reduktion verstärken die ONO-7475-induzierte Apoptose in MOLM13-Zellen. Die Hemmung von AXL unterdrückt die Überlebens- und Proliferationssignalgebung und induziert apoptotische Proteine in FLT3-ITD, aber nicht in WT FLT3 AML-Zellen. Diese Verbindung sensibilisiert AXL-überexprimierende EGFR-mutante NSCLC-Zellen für die EGFR-TKI Osimertinib und Dacomitinib. Darüber hinaus unterdrückt sie das Auftreten und die Aufrechterhaltung EGFR-TKI-toleranter Zellen.

In vivo

Tamnorzatinib (ONO-7475) ist in einem murinen In-vivo-Xenograftmodell mit MOLM13-Zellen wirksam. Es verlängert das Überleben der Mäuse und unterdrückt die Infiltration von AML-Zellen in die Leber im AML-Xenograftmodell. Diese Verbindung ist wirksam für die AML-Therapie und rechtfertigt die Weiterentwicklung des Medikaments in der Klinik. In den Xenograftmodellen von AXL-überexprimierendem EGFR-mutiertem Lungenkrebs, der mit einer initialen Kombinationstherapie aus ONO-7475 und Osimertinib behandelt wurde, kommt es zu einer deutlichen Tumorrückbildung und einer Verzögerung des Tumorwachstums.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien MOLM13, MV4;11, HL60, OCI-AML3, MOLM13 luc/gfp cells, MOLM13 p53 shRNA cells, BM-MSC Konzentrationen 50-500 nM Inkubationszeit 24 h, 48 h, 72 h Methode MOLM13 and MV4;11 (FLT3 ITD) and OCI-AML3 (FLT3 WT) cells are incubated with vehicle (0.1% DMSO) or varying doses of Tamnorzatinib (ONO-7475) for 48 hours. Viable cell number and apoptosis are measured by flow cytometry.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle 4-week old female NSG mice bearing MOLM13 cells Dosierungen 6 mg/kg, 20 mg/kg Verabreichung Oral gavage

Zell-Assay:^{^[1]}

Zelllinien
MOLM13, MV4;11, HL60, OCI-AML3, MOLM13 luc/gfp cells, MOLM13 p53 shRNA cells, BM-MSC
Konzentrationen
50-500 nM
Inkubationszeit
24 h, 48 h, 72 h
Methode
MOLM13 and MV4;11 (FLT3 ITD) and OCI-AML3 (FLT3 WT) cells are incubated with vehicle (0.1% DMSO) or varying doses of Tamnorzatinib (ONO-7475) for 48 hours. Viable cell number and apoptosis are measured by flow cytometry.

Tierstudie:^{^[1]}

Tiermodelle
4-week old female NSG mice bearing MOLM13 cells
Dosierungen
6 mg/kg, 20 mg/kg
Verabreichung
Oral gavage

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912176/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31953310/

Sellecks Tamnorzatinib (ONO-7475) Wurde zitiert von 4 Publikationen

Orderly Regulation of Macrophages and Fibroblasts by Axl in Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Mice [ J Cell Mol Med, 2025, 29(1):e70321]	PubMed: 39779468
AXL signal mediates adaptive resistance to KRAS G12C inhibitors in KRAS G12C-mutant tumor cells [ Cancer Lett, 2024, 587:216692]	PubMed: 38342232
Initial AXL and MCL-1 inhibition contributes to abolishing lazertinib tolerance in EGFR-mutant lung cancer cells [ Cancer Sci, 2024, 10.1111/cas.16292]	PubMed: 39039802
Analysis of Tumor Heterogeneity Through AXL Activation in Primary Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors [ JTO Clin Res Rep, 2023, 4(6):100525]	PubMed: 37426308

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