Oprozomib

Katalog-Nr.S7049 Charge:S704901

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Technische Daten

Formel

C25H32N4O7S
Molekulargewicht 532.61 CAS-Nr. 935888-69-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 107 mg/mL (200.89 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Oprozomib ist ein oral bioverfügbarer Inhibitor für die CT-L-Aktivität des 20S Proteasome β5/LMP7 mit einer IC50 von 36 nM/82 nM. Phase 1/2.
Ziele
20S proteasome β5 20S proteasome LMP7
36 nM 82 nM
In vitro Die Anti-MM-Aktivität von Oprozomib ist mit der Aktivierung von Caspase-8, Caspase-9, Caspase-3 und PARP sowie der Hemmung der Migration von MM-Zellen und der Angiogenese verbunden.
In vivo Oprozomib zeigte eine absolute Bioverfügbarkeit von bis zu 39% bei Nagetieren und Hunden. Es ist gut verträglich bei wiederholter oraler Verabreichung in Dosen, die eine Proteasome-Hemmung von >80% in den meisten Geweben bewirken und eine Antitumorantwort in mehreren humanen Tumorzell-Xenograft- und syngenen Mausmodellen hervorrief .

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[3]
  • ELISA-basierter Aktivseiten-Bindungsassay

    Proben (lyisierte Zellen oder Gewebehomogenate) werden 1 h bei Raumtemperatur mit der biotinylierten Aktivsonden PR-584 (5-15 μM) behandelt. Die Proben werden durch Zugabe von SDS (0,9% Endkonzentration) und Erhitzen auf 100 °C für 5 min denaturiert. Die denaturierten Proben werden auf eine 96-Well- oder 384-Well-Filterplatte übertragen, mit Streptavidin-Sepharose-Kügelchen (2,5-5 μL gepackte Kügelchen/Well) gemischt und 1 h bei Raumtemperatur auf einem Plattenschüttler inkubiert. Die Kügelchen werden 5 Mal mit 100-200 μL/Well ELISA-Puffer (PBS, 1% Rinderserumalbumin, 0,1% Tween-20) durch Vakuumfiltration gewaschen. Die Kügelchen werden über Nacht bei 4 °C auf einem Plattenschüttler mit den folgenden Antikörpern, die die sechs katalytischen Untereinheiten erkennen, in ELISA-Puffer verdünnt: β5, β1 und β2 im Verhältnis 1:3000, LMP7 und LMP2 im Verhältnis 1:5000 und MECL-1 im Verhältnis 1:1000. Die Kügelchen werden 5 Mal mit 100-200 μL/Well ELISA-Puffer gewaschen und mit HRP-konjugiertem Sekundärantikörper, verdünnt 1:5000 in ELISA-Puffer, inkubiert und 2 h bei Raumtemperatur auf einem Plattenschüttler inkubiert. Die Kügelchen werden 5 Mal mit 100-200 μL/Well ELISA-Puffer gewaschen und der Chemilumineszenzsignal mit dem Supersignal ELISA Pico Substrat gemäß den Anweisungen des Herstellers entwickelt. Die Lumineszenz wird auf einem Plattenleser gemessen und durch Vergleich mit 20S Proteasome oder unbehandelten Zelllysate-Standardkurven in ng Proteasome oder μg/ml Lysat umgerechnet. Für Proteasome-Inhibitorstudien werden die Aktivsonden-Bindungswerte als Prozentsatz der Bindung relativ zu DMSO-behandelten Zellen ausgedrückt.
Zell-Assay:[2]
  • Zelllinien

    MM.1S, MM.1R, RPMI-8226, KMS12, INA-6, OPM-2, Dox-40

  • Konzentrationen

    ~1 μM

  • Inkubationszeit

    48 h

  • Methode

    MTT assay
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Non-Hodgkin’s lymphoma cell line RL xenograft, colorectal tumor cell line CT-26 xenograft

  • Dosierungen

    30 mg/kg, twice weekly on days 1 and 2

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19348473/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20805366/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19525961/

Kundenproduktvalidierung

The oprozomib-mediated inhibition of 20S proteasome activity exhibits slow-binding kinetics. (A) The effect of varying concentrations of oprozomib on the relative fluorescence increase due to the 20S proteasome-catalyzed hydrolysis of Suc-LLVY-AMC. Otherwise experimental conditions and comments are as in Fig. 3A above. (B) Plot of the pseudo-first order rate constant kobs calculated from curve fitting of progress curves to an equation describing slow-binding kinetics vs. the oprozomib concentration for the oprozomib-mediated inhibition of 20S proteasome activity. The solid straight line was linear-least squares calculated and yielded an apparent second order rate constant kon of (3.8 ± 0.2) × 103 M−1·s−1 from the slope. The calculated intercept was zero within its SE, consistent with slow-binding irreversible inhibition.

Daten von [ , , Archives of Biochemistry and Biophysics, 2018, 639:52-58 ]

Sellecks Oprozomib Wurde zitiert von 21 Publikationen

Dual inhibition of HSF1 and DYRK2 impedes cancer progression [ Biosci Rep, 2023, 43(1)BSR20222102] PubMed: 36622366
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 11(5):e0190423] PubMed: 37750732
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 10.1128/spectrum.01904-23] PubMed: 37750732
Mechanism of action of hepatitis B virus S antigen transport-inhibiting oligonucleotide polymer, STOPS, molecules [ Mol Ther Nucleic Acids, 2022, 27:335-348] PubMed: 35024245
Oral Proteasomal Inhibitors Ixazomib, Oprozomib, and Delanzomib Upregulate the Function of Organic Anion Transporter 3 (OAT3): Implications in OAT3-Mediated Drug-Drug Interactions [ Pharmaceutics, 2021, 13(3)314] PubMed: 33670955
Crosstalk between HSPA5 arginylation and sequential ubiquitination leads to AKT degradation through autophagy flux. [ Autophagy, 2020, 10.1080/15548627.2020.1740529] PubMed: 32164484
A Patient-Derived Cell Atlas Informs Precision Targeting of Glioblastoma [ Cell Rep, 2020, 32(2):107897] PubMed: 32668248
Proteasome inhibitors and Smac mimetics cooperate to induce cell death in Diffuse Large B-cell Lymphoma by stabilizing NOXA and triggering mitochondrial apoptosis. [ Int J Cancer, 2020, 10.1002/ijc.32976] PubMed: 32170726
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
Charge transfer reaction mechanisms of epoxyketone and boronated peptides at glassy carbon and boron doped diamond electrodes [ J Electroanal Chem (Lausanne), 2020, 878:114733] PubMed: 33020701

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