OTS964

OTS964 hemmt das Wachstum von TOPK-positiven Zellen mit niedrigen IC50-Werten [A549 (31 nM), LU-99 (7,6 nM), DU4475 (53 nM), MDAMB-231 (73 nM), T47D (72 nM), Daudi (25 nM), UM-UC-3 (32 nM), HCT-116 (33 nM), MKN1 (38 nM), MKN45 (39 nM), HepG2 (19 nM), MIAPaca-2 (30 nM) und 22Rv1 (50 nM)], während seine wachstumshemmende Wirkung gegen TOPK-negative HT29-Krebszellen mit einem IC50 von 290 nM signifikant schwächer ist. Obwohl diese Verbindung eine gewisse suppressive Wirkung auf Src-Familienkinasen zeigt, korreliert die Reaktion auf diese Chemikalie in diesen Krebszellen nicht mit der Expression von Src-Familienkinasen c-Src, Fyn und Lyn, was die TOPK-abhängigen wachstumshemmenden Wirkungen dieser Verbindung unterstützt. Zeitrafferbilder in T47D-Zellen zeigen, dass die Behandlung mit diesem Mittel Zytokinesedefekte gefolgt von Apoptose induziert[1].

Obwohl die Verabreichung der freien Verbindung hämatopoetische Nebenwirkungen (Leukozytopenie in Verbindung mit Thrombozytose) hervorruft, bewirkt das in einer liposomalen Formulierung verabreichte Medikament eine vollständige Regression der transplantierten Tumoren, ohne bei Mäusen Nebenwirkungen zu zeigen. Die Hemmung der TOPK-Aktivität mit der liposomalen Formulierung unterdrückt das Tumorwachstum durch Induktion von Zytokinesedefekten und anschließender Apoptose. Obwohl die orale Verabreichung dieser Verbindung eine gewisse hämatopoetische Toxizität verursacht, ist dies ein vorübergehender Effekt. Die spontane Erholung von der Leukozytopenie tritt ein und die krebshemmende Wirksamkeit des oralen Medikaments ist ähnlich der der liposomalen Formulierung, so dass die orale Verabreichung des Medikaments praktischer sein könnte[1].

• Zelllinien

  A549 cells, LU-99 cells, DU4475 cells, MDA-MB-231 cells, T47D cells, Daudi cells, UM-UC-3 cells, HCT-116 cells, MKN1 cells, MKN45 cells, HepG2 cells, MIAPaca-2 cells, 22Rv1 cells and HT29 cells

• Konzentrationen

  --

• Inkubationszeit

  72 h

• Methode

  Cells (100 μl) are plated in 96-well plates at a certain density. The cells are allowed to adhere overnight before exposure to compounds for 72 hours at 37°C. Plates are read with a spectrophotometer at a wavelength of 450 nm. All assays are carried out in triplicate. After measuring IC50 values, we calculates the z scores to produce P values. After log transformation (base 10) of IC50 values (nM), the mean and SD are calculated for the log values of the IC50 for the 13 TOPK-positive cell lines.

• Tiermodelle

  BALB/cSLC-nu/nu mice

• Dosierungen

  40 mg/kg

• Verabreichung

  i.v.