PF-562271 Besylate

Katalog-Nr.S2672 Charge:S267201

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Technische Daten

Formel

C21H20F3N7O3S.C6H6O3S
Molekulargewicht 665.66 CAS-Nr. 939791-38-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro 4-Methylpyridine 25 mg/mL (37.55 mM)
DMSO 0.4 mg/mL (0.6 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
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Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PF-562271 Besylate ist das Benzolsulfonatsalz von PF-562271, einem potenten, ATP-kompetitiven, reversiblen Inhibitor von FAK mit einer IC50 von 1,5 nM, ~10-fach weniger potent für Pyk2 als FAK und >100-facher Selektivität gegenüber anderen Proteinkinasen, außer für einige CDKs. Phase 1.
Ziele
FAK
(Cell-free assay)		 PYK2
(Cell-free assay)		 CDK2/CyclinE
(Cell-free assay)		 CDK3/CyclinE
(Cell-free assay)		 CDK1/CyclinB
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
1.5 nM 13 nM 30 nM 47 nM 58 nM
In vitro PF-562271 Besylate zeigt selektive Hemmwirkungen auf die FAK- und Pyk2-Tyrosinkinase-Aktivität mit IC50-Werten von 1,5 nM bzw. 14 nM. In zellbasierten Assays beträgt der IC50-Wert von PF-562271 für FAK 5 nM, was selektiver ist als bei anderen Kinase-Targets. In zweidimensionalen (2D) Kulturen führt PF-562271 zu einer dosisabhängigen Hemmung der Zellproliferation in FAK WT, FAK−/− und FAK Kinase-defizienten (KD) Zellen mit IC50-Werten von 3,3 μM, 2,08 μM bzw. 2,01 μM.
In vivo In mehreren humanen s.c. Xenograft-Modellen zeigt PF-562271 eine dosisabhängige Tumorwachstumshemmung und bewirkt eine maximale Tumorinhibition für PC-3M, BT474, BxPc3 und LoVo im Bereich von 78% bis 94% Hemmung bei Dosen von 25 bis 50 mg/kg zweimal täglich, ohne Gewichtsverlust, Morbidität oder Tod. PF-562271 (25 mg/kg p.o.) führt zu einer signifikanten Abnahme der Tumorprogression sowohl in subkutanen als auch in Knochenmetastasen-PC3M-luc-C6-Xenograft-Modellen. In einem Huh7.5-hepatozellulären Karzinom-Xenograft-Modell zielt die Kombinationstherapie aus Sunitinib und PF-562271 auf Angiogenesis und Tumoraggressivität ab und erzielt einen signifikant stärkeren Antitumor-Effekt als Einzelwirkstoffe, indem sie das Tumorwachstum blockiert und die Fähigkeit des Tumors, sich nach Absetzen der Therapie zu erholen, beeinflusst.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Rekombinanter Kinase-Assay und Enzymkinetik

    Kurz gesagt, die gereinigte, aktivierte FAK-Kinase-Domäne (Aminosäuren 410–689) wird 15 Minuten lang in Kinase-Puffer [50 mM HEPES (pH 7,5), 125 mM NaCl und 48 mM MgCl2] mit 50 μM ATP und 10 μg pro Vertiefung eines zufälligen Peptidpolymers aus Glu und Tyr, p(Glu/Tyr), umgesetzt. Die Phosphorylierung von p(Glu/Tyr) wird mit seriell verdünntem PF-562271 in 1/2-Log-Konzentrationen beginnend mit einer Höchstkonzentration von 1 μM herausgefordert. Jede Konzentration wird in dreifacher Ausführung getestet. Die Phosphorylierung von p(Glu/Tyr) wird mit einem allgemeinen Anti-Phospho-Tyrosin (PY20)-Antikörper, gefolgt von einem Meerrettichperoxidase (HRP)-konjugierten Ziegen-Anti-Maus-IgG-Antikörper, nachgewiesen. HRP-Substrat wird hinzugefügt, und die Absorptionswerte bei 450 nm werden nach Zugabe der Stopplösung (2 M H2SO4) erhalten. IC50-Werte werden unter Verwendung des Hill-Slope-Modells bestimmt. Ein breites Kinase-Selektivitätsprofiling wird intern und unter Verwendung des KinaseProfiler Selectivity Screening Service von UpState Biotechnology durchgeführt.
Zell-Assay:

[2]
  • Zelllinien

    Squamous cell carcinoma (SCC)

  • Konzentrationen

    0 to 1 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    Cells are plated for 48 hours before addition of PF-562271. After 3 days cells are fixed by addition of ice cold 25% trichloroacetic acid (TCA) solution prior to staining with Sulforhodamine B (SRB) dye solution. Plates are washed with 1% glacial acetic acid, air-dried and resuspended in 10 mM Tris buffer, pH 10.5 before reading absorbance at 540 nm. Curve fitting and generation of IC50 values is carried out using GraphPad Prism 4 software from six replicates.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    PC-3M, BT474, BxPc3, LoVo, U87MG, H125 and H460 cells are injected s.c. into the right flank of athymic female mice .

  • Dosierungen

    ≤100 mg/kg

  • Verabreichung

    Administered via p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339875/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21823119/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20495381/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19458500/

Kundenproduktvalidierung

Daten von [ Mol Ther , 2012 , 20(5), 972-83 ]

Pharmacological inhibition of optoFAK with the ATP-competitive FAK inhibitor PF-00562271. OptoFAK expressing SC4 cells were serum-starved for 24 h in the absence or presence of PF-00562271 (1 mM) before being illuminated for 10 min with blue light (451 nm, 2 μmol m<sup>-2</sup> s<sup>-1</sup>) or kept in the dark.

Daten von [ , , Cell Signal, 2018, 42:176-183 ]

The migration index enhanced by CX3CL1 was dramatic reduced using Bosutinib and PF-00562271. CX3CL1-only group as control. Scale bar = 200 μm. The experiments were repeated three times. *P< 0.05, **P< 0.01, ***P< 0.001, ****P< 0.0001.

Daten von [ , , J Cancer, 2018, 9(19):3603-3612 ]

SGC-7901 and MGC-803 cells were treated with OLFM4-sh lentivirus or FAK inhibitor (PF) alone, or co-treated with OLFM4-sh lentivirus and PF. Cellular invasive ability was measured by transwell assay after indicated treatment. Data are expressed as mean ± standard deviation from three independent experiments. One was analysis of variance (ANOVA) with Bonferroni T post-test was used to analysis the data. *P < 0.05, ***P < 0.001; ##P < 0.01, ###P < 0.001 VS. OLFM4-sh group.

Daten von [ , , BMB Rep, 2015, 48(11):630-5 ]

Sellecks PF-562271 Besylate Wurde zitiert von 27 Publikationen

Glycoprotein NMB mediates bidirectional GSC-TAM interactions to promote tumor progression [ JCI Insight, 2025, 10(13)e187684] PubMed: 40626360
The PMA phorbol ester tumor promoter increases canonical Wnt signaling via macropinocytosis [ Elife, 2023, 12RP89141] PubMed: 37902809
The PMA Phorbol Ester Tumor Promoter Increases Canonical Wnt Signaling Via Macropinocytosis [ bioRxiv, 2023, 2023.06.02.543509] PubMed: 37333286
Pharmacological Inhibition of FAK-Pyk2 Pathway Protects Against Organ Damage and Prolongs the Survival of Septic Mice [ Front Immunol, 2022, 13:837180] PubMed: 35178052
pncCCND1_B Engages an Inhibitory Protein Network to Downregulate CCND1 Expression upon DNA Damage [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1537] PubMed: 35326688
A Systems Biology Approach to Investigate Kinase Signal Transduction Networks That Are Involved in Triple Negative Breast Cancer Resistance to Cisplatin [ J Pers Med, 2022, 12-81277] PubMed: 36013226
FNDC5/irisin facilitates muscle-adipose-bone connectivity through ubiquitination-dependent activation of runt-related transcriptional factors RUNX1/2 [ J Biol Chem, 2022, S0021-9258(22)00119-3] PubMed: 35124008
Milk fat globule EGF factor 8 restores mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis [ Clin Transl Med, 2021, 11(2):e295] PubMed: 33634976
Metabolic radiolabeling and in vivo PET imaging of cytotoxic T lymphocytes to guide combination adoptive cell transfer cancer therapy [ J Nanobiotechnology, 2021, 19(1):175] PubMed: 34112200
Synthesis and evaluation of FAK inhibitors with a 5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine scaffold as anti-hepatocellular carcinoma agents [ Eur J Med Chem, 2021, 223:113670] PubMed: 34214842

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