PF-04929113 (SNX-5422)

Katalog-Nr.S2656 Charge:S265602

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Technische Daten

Formel

C25H30F3N5O4
Molekulargewicht 521.53 CAS-Nr. 908115-27-5
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (191.74 mM)
Ethanol 3 mg/mL (5.75 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PF-04929113 (SNX-5422) ist ein potenter und selektiver HSP90-Inhibitor mit einem Kd von 41 nM. Diese Verbindung induziert den Her-2-Abbau mit einer IC50 von 37 nM und befindet sich in Phase 1/2.
Ziele
HER2 HSP90
37 nM 41 nM(Kd)
In vitro PF-04929113 (SNX-5422) ist ein niedermolekularer HSP90-Inhibitor, der auf dem 6,7-Dihydro-indazol-4-on-Gerüst basiert und von Serenex entwickelt wurde. Er wandelt sich in SNX-2122 um, die aktive HSP90-Inhibitorform. Diese Verbindung zeigt potente Wirkungen auf die Her-2-Stabilität und verursacht eine erwartete Hochregulierung von HSP70. Sie zeigt auch eine potente antiproliferative Aktivität gegen ein breites Spektrum von Krebszelltypen, z.B. MCF-7 (IC50=16 nM), SW620 (IC50=19 nM), K562 (IC50=23 nM), SK-MEL-5 (IC50=25 nM) und A375 (IC50=51 nM).
In vivo PF-04929113 (SNX-5422) hemmt das Wachstum menschlicher MM-Zellen in vivo, und die immunhistochemische Analyse zeigt, dass es p-ERK und p-Akt bei behandelten Mäusen signifikant hemmt. Gleichzeitig reduziert diese Verbindung signifikant den Prozentsatz an CD31+-Zellen und MVD, was mit einem hemmenden Effekt auf die Angiogenese in vivo übereinstimmt. Eine dreimal wöchentlich verabreichte Dosis von 50 mg/kg verzögert signifikant das Wachstum kastrationsresistenter LNCaP-Tumoren und verlängert das krebsspezifische Überleben. Die immunhistochemische Analyse zeigt nach der Behandlung eine erhöhte SP70-Expression und eine Abnahme der Ki67-, Akt- und AR-Expression. Die Hemmung der Tumorprogression kann aus einer Kombination aus verminderten Proliferationsraten (reduzierte Ki67- und Akt-Expression) oder erhöhter Apoptose (erhöhte ApopTag-Färbung) resultieren.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[1]
  • Affinität für HSP90

    HSP90 aus Schweinemilzextrakt wird durch Affinitätserfassung an einem Purin-Affinitätsmedium isoliert. Das mit HSP90 beladene Medium wird dann mit PF-04929113 (SNX-5422) in einer gegebenen Konzentration von 0,8 bis 500 μM behandelt, und die Menge des bei jeder Konzentration freigesetzten HSP90 wird mittels Bradford-Proteinanalyse bestimmt. Die resultierenden IC50-Werte werden für die ATP-Ligandenkonzentration korrigiert und als scheinbare Kd-Werte dargestellt.
Zell-Assay:[1]
  • Zelllinien

    MCF-7, SW620, K562, SK-MEL-5 and A375 cancer cell lines

  • Konzentrationen

    0-300 nM

  • Inkubationszeit

    72 or 144 hours

  • Methode

    All assays are done in 96-well plates. All cell lines are purchased from ATCC. Proliferation rates are measured by seeding cells into 96-well plates, followed by compound addition 24 h later. After addition of PF-04929113 (SNX-5422), cells are allowed to grow for either an additional 72 or 144 h depending on rate of growth. At harvest, media is removed and DNA content for individual wells is determined using CyQuant DNA dye. Levels of Hsp90 client proteins and phosphor-regulated proteins in A375 are measured by high content analysis (HCA) using an ArrayScan 4.5 instrument after 24 hours of treatment with this compound, followed by methanol fixation. After fixation in 4% PBS-buffered formalin and permeablization with 0.1% TX-100, cells are probed with anti-Her2, antiphospho-S6 (pS6), antipERK, and anti-Hsp70 primary antibodies, followed by TRITC or FITC conjugated secondary antibodies. Nuclei are also stained with Hoechst DNA binding dye. For each well, 250-500 individual nuclei are identified along with the average staining intensity for the client and phospho-proteins for each cell. Average client staining intensities are then calculated for each well.
Tierstudie:[2]
  • Tiermodelle

    5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).

  • Dosierungen

    20 or 40 mg/kg

  • Verabreichung

    PF-04929113 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19552433/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18948577/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21349995/

Kundenproduktvalidierung

Effect of SNX-2112 on E. histolytica morphology. Trophozoites were treated with 3 uM SNX-2112 for 48 h. (A) E. histolytica trophozoites treated with 0.5% DMSO. Arrow indicates live trophozoite. Magnification, x 10. (B) E. histolytica trophozoites treated with 3 uM SNX-2112. Treatment caused complete lysis of trophozoites (arrow). Magnification, x 10. Trophozoites were imaged under phase-contrast microscope.

Daten von [ Antimicrob Agents Chemother , 2014 , 58(7), 4138-44 ]

Daten von [ J Biol Chem , 2013 , 288(23), 16308-20 ]

8505C and CAL62 cells were treated with SNX5422 at 5 μM for 72 h, and the protein levels of hsp90, hsp70, Raf-1, GSK3b, and total and phospho-Akt were measured. All experiments were performed in triplicate. The blots are representative of independent experiments.

Daten von [ , , Endocrine, 2016, 51(2):274-82. ]

Sellecks PF-04929113 (SNX-5422) Wurde zitiert von 4 Publikationen

HSP90 Inhibitor, NVP-AUY922, Improves Myelination in Vitro and Supports the Maintenance of Myelinated Axons in Neuropathic Mice. [ ACS Chem Neurosci, 2019, 10(6):2890-2902] PubMed: 31017387
The heat shock protein 90 inhibitor SNX5422 has a synergistic activity with histone deacetylase inhibitors in induction of death of anaplastic thyroid carcinoma cells. [Kim SH, et al. Endocrine, 2016, 51(2):274-82] PubMed: 26219406
Hsp90 Inhibitors as New Leads to Target Parasitic Diarrheal Diseases. [Debnath A, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(7):4138-44] PubMed: 24820073
Heat shock protein 90 functions to stabilize and activate the testis-specific serine/threonine kinases, a family of kinases essential for male fertility. [Jha KN J Biol Chem, 2013, 288(23):16308-20] PubMed: 23599433

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