PF-06840003

Katalog-Nr.S8657 Charge:S865701

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Technische Daten

Formel

C₁₂H₉FN₂O₂

Molekulargewicht

232.21

CAS-Nr.

198474-05-4

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

46 mg/mL (198.09 mM)

Ethanol

6 mg/mL (25.83 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	20.000mg/ml (86.13mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 400 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% corn oil Validiert von Selleck Labs. Sollten Sie Anpassungen an dieser Formulierung benötigen, wenden Sie sich an unser Vertriebsteam für kundenspezifische Tests.	0.600mg/ml (2.58mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

PF-06840003 (EOS200271) ist ein hochselektiver, oral bioverfügbarer IDO-1-Inhibitor. Obwohl diese Verbindung eine moderate hIDO1-Enzyminhibition aufweist (IC50 0,41 μM), ist sie eine hocheffiziente Verbindung (LE 0,53, LipE 5,1), angetrieben durch ihre dichte Packung im Enzym sowie die hohe Dichte an Wasserstoffbrückenbindungen, die sie trotz ihrer geringen Größe mit hIDO-1 bildet.

Ziele

hIDO-1 (Cell-free)	dIDO-1 (Cell-free)	mIDO-1 (Cell-free)
0.41 μM	0.59 μM	1.5 μM

In vitro

PF-06840003 ist eine racemische Mischung. Die IC50-Werte dieser Verbindung für hIDO-1, Maus-IDO-1 und Hunde-IDO-1 betragen 0,41, 1,5 bzw. 0,59 μM. Es hat eine sehr schwache Aktivität gegen hTDO-2, mit einem IC50 von 140 μM. In zellulären Assays zeigt diese Chemikalie Aktivität sowohl im HeLa-Assay (IC50 1,8 μM) als auch in LPS/INFγ-stimulierten THP1-Zellen (IC50 1,7 μM). Es ist ein sehr schwacher Inhibitor von CYPs mit IC50-Werten größer als 100 μM für die meisten wichtigen CYP-Isoenzyme außer 2C19 (IC50-Wert ist 78 μM). Zusätzlich zeigt es keine stoffwechselabhängige (zeitabhängige und NADPH-abhängige oder zeitabhängige (NADPH-unabhängige) Hemmung der untersuchten Haupt-CYP-Enzyme.

In vivo

PF-06840003 hat eine vorhergesagte Halbwertszeit von 16–19 h. Die orale Bioverfügbarkeit bei Maus und Ratte betrug 59 bzw. 94 % und bei Hunden 19 %. Diese Verbindung hat eine signifikante Antitumoraktivität in Monotherapie in Pan02-, B16−F10-, CT26-, MC38-, 4T1- und Renca-Modellen (p < 0,05 vs. Vehikel-behandelte Gruppe) und eine sehr gute Synergie in Kombination mit Anti-PDL1-mAb im CT26-Modell (p < 0,05 vs. Monotherapiegruppen) gezeigt. Das PK-Profil der Verbindung ist ausgezeichnet, mit einer geringen/moderaten Clearance in den meisten präklinischen Spezies. Es zeigt auch eine gute ZNS-Penetration bei Ratten, was auf einen potenziellen Einfluss auf Hirnmetastasen hindeutet.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien HeLa cervical carcinoma cells Konzentrationen 0-50 μM Inkubationszeit 16-24 h Methode HeLa cells were harvested from cell culture flasks using 0.25% trypsin/EDTA and neutralized with EMEM growth medium. Following resuspension in fresh growth media, cells were seeded at 20,000 cells per well in 200 μL growth media in a 96-well plate and allowed to adhere at 37 °C at 5% CO2 overnight. The following day, growth media was aspirated and replaced with 200 μL of reduced (2%) serum media containing 100 ng/mL recombinant human interferon gamma (rhIFNγ) and incubated at 37 °C with 5% CO2 for 48 h to induce IDO-1 expression. On day four, this compound was diluted to 10 mM in DMSO and 11-point three-fold dilutions were prepared. rhIFNγ-containing media was removed, and following dilution into EMEM, this chemical was added to cells at 50 μM top concentration and allowed to incubate 16−24 h at 37 °C with 5% CO2. On day five of the assay, 100 μL of cell supernatant was transferred to a v-bottom 96-well plate. Thirty microliters of 30% trichloroacetic acid (TCA) was added to each well to precipitate proteins, and plates were centrifuged at 3000 rpm for 10 min. One hundred microliters was transferred to a fresh flat-bottom 96-well plate, and 100 μL/well of 2% 4-(dimethylamino)benzaldehyde (pDMAB) in acetic acid was added to derivatize N-formyl kynurenine to kynurenine for quantitative colorimetric readout. Assay plates were read at A492 on Envision plate reader.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle CD-1 mice, Wistar−Han rat, and Beagle dog Dosierungen 1 mg/kg (IV) and 3 mg/kg (oral) Verabreichung i.v./oral

Zell-Assay:^{^[1]}

Zelllinien
HeLa cervical carcinoma cells
Konzentrationen
0-50 μM
Inkubationszeit
16-24 h
Methode
HeLa cells were harvested from cell culture flasks using 0.25% trypsin/EDTA and neutralized with EMEM growth medium. Following resuspension in fresh growth media, cells were seeded at 20,000 cells per well in 200 μL growth media in a 96-well plate and allowed to adhere at 37 °C at 5% CO2 overnight. The following day, growth media was aspirated and replaced with 200 μL of reduced (2%) serum media containing 100 ng/mL recombinant human interferon gamma (rhIFNγ) and incubated at 37 °C with 5% CO2 for 48 h to induce IDO-1 expression. On day four, this compound was diluted to 10 mM in DMSO and 11-point three-fold dilutions were prepared. rhIFNγ-containing media was removed, and following dilution into EMEM, this chemical was added to cells at 50 μM top concentration and allowed to incubate 16−24 h at 37 °C with 5% CO2. On day five of the assay, 100 μL of cell supernatant was transferred to a v-bottom 96-well plate. Thirty microliters of 30% trichloroacetic acid (TCA) was added to each well to precipitate proteins, and plates were centrifuged at 3000 rpm for 10 min. One hundred microliters was transferred to a fresh flat-bottom 96-well plate, and 100 μL/well of 2% 4-(dimethylamino)benzaldehyde (pDMAB) in acetic acid was added to derivatize N-formyl kynurenine to kynurenine for quantitative colorimetric readout. Assay plates were read at A492 on Envision plate reader.

Tierstudie:^{^[1]}

Tiermodelle
CD-1 mice, Wistar−Han rat, and Beagle dog
Dosierungen
1 mg/kg (IV) and 3 mg/kg (oral)
Verabreichung
i.v./oral

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29111717/

Sellecks PF-06840003 Wurde zitiert von 5 Publikationen

25-hydroxyvitamin D3 generates immunomodulatory plasticity in human periodontal ligament-derived mesenchymal stromal cells that is inflammatory context-dependent [ Front Immunol, 2023, 14:1100041]	PubMed: 36761739
System analysis based on the cancer-immunity cycle identifies ZNF207 as a novel immunotherapy target for hepatocellular carcinoma [ J Immunother Cancer, 2022, 10(3)e004414]	PubMed: 35246476
IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression [ Cell, 2020, 182(5):1252-1270.e34]	PubMed: 32818467
Pleiotropic effects of vitamin D3 on CD4+ T lymphocytes mediated by human periodontal ligament cells and inflammatory environment. [ J Clin Periodontol, 2020, 10.1111/jcpe.13283]	PubMed: 32160330
Cytokines Differently Define the Immunomodulation of Mesenchymal Stem Cells From the Periodontal Ligament [ Cells, 2020, 14;9(5):E1222]	PubMed: 32423044

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