PF-3758309

Katalog-Nr.S7094 Charge:S709404

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Technische Daten

Formel

C25H30N8OS
Molekulargewicht 490.62 CAS-Nr. 898044-15-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 98 mg/mL (199.74 mM)
Ethanol 98 mg/mL (199.74 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PF-03758309 (PF-03758309) ist ein potenter, ATP-kompetitiver Pyrrolopyrazol-Inhibitor von PAK4 mit einem Kd von 2,7 nM. Diese Verbindung ist antiproliferativ und induziert Apoptose in einem HCT116-Tumormodell.
Ziele
PAK1
(Cell-free assay)		 PAK6
(Cell-free assay)		 PAK5
(Cell-free assay)		 PAK4
(Cell-free assay)		 PAK3
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
13.7 nM(Ki) 17.1 nM(Ki) 18.1 nM(Ki) 18.7 nM(Ki) 99 nM
In vitro

PF-3758309 ist ein potenter (Kd = 2,7 nM), ATP-kompetitiver Inhibitor von PAK4 mit einem Ki von 18,7 nM. In Zellen hemmt diese Verbindung die Phosphorylierung des PAK4-Substrats GEF-H1 (IC50 = 1,3 nM) und das Verankerungs-unabhängige Wachstum einer Reihe von Tumorzelllinien (IC50 = 4,7 nM). Es hemmt auch die endogene pGEF-H1-Akkumulation in HCT116-Zellen. Diese Chemikalie hemmt potent die zelluläre Proliferation (IC50 = 20 nM) und das Verankerungs-unabhängige Wachstum (IC50 = 27 nM) von A549-Zellen.

In vivo

PF-3758309 blockiert das Wachstum mehrerer menschlicher Tumoren-Xenotransplantate, mit einem Plasma-EC50-Wert von 0,4 nM im empfindlichsten Modell. Diese Verbindung ist antiproliferativ und induziert Apoptose in einem HCT116-Tumormodell.

Merkmale PF-3758309 ist potent gegenüber einer Vielzahl von Tumorzelllinien aus verschiedenen Tumortypen.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Phospho-GEF-H1 Zellulärer Assay

    TR-293-KDG-Zellen werden aus HEK293-Zellen konstruiert, die stabil mit Tetracyclin-induzierbarer PAK4-Kinase-Domäne (Aminosäuren 291-591) und konstitutiv exprimiertem HA-markiertem GEFH1ΔDH (Aminosäuren 210-921) transfiziert wurden. TR-293-KDG-Zellen werden 3 Stunden lang mit PF-3758309 inkubiert, auf einer Anti-HA-Antikörper-beschichteten Platte eingefangen, mit einem Anti-Phospho-S810-GEF-H1-Antikörper nachgewiesen und mit einem Meerrettichperoxidase-Ziegen-Anti-Kaninchen-Antikörper-Konjugat quantifiziert.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells

  • Konzentrationen

    ~1 μM

  • Inkubationszeit

    72 hours

  • Methode

    A panel of cancer cell lines is used to test the potency of PF-3758309. On day 1, cells are plated on 384-well plates. Onday2, compounds are added to the cell culture. The cells are incubated with the compound for 3 days. On day 5, all media are aspirated from the wells. Dose-dependent effects of this compound on cell proliferation are quantified via the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, which is a homogeneous method of determining the number of viable cells in culture based on quantitation of the ATP present, an indicator of metabolically active cells. Proliferation data displayed for HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells are measured using the Cyquant NF assay as specified by the manufacturer. Results for each drug are normalized to vehicle control and expressed as a percentage of maximum assay inhibition relative to Bleomycin. Error bars represent the SD from at least three experiments.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Xenograft tumors in nude mice

  • Dosierungen

    7.5-30 mg/kg BID

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20439741/

Kundenproduktvalidierung

(C) MEF lysates treated with 10 μM PF-3758309 and DMSO as control were loaded in a PhosTag gel. Phospho- and dephospho-proteins (PAK6 and 14-3-3γ) were visualized using anti-PAK6 or anti-pSer560 antibody and anti-14-3-3γ or anti-pSer58. Protein loading was controlled by western blot using anti-PAK6 and anti-14-3-3γ antibodies.

Daten von [ , , Front Mol Neurosci, 2017, 10:417 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Daten von [ , , Oncol Rep, 2017, 38(5):2705-2716 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Daten von [ , , ONCOLOGY REPORTS, 2017, 38: 2705-2716 ]

Sellecks PF-3758309 Wurde zitiert von 31 Publikationen

Phosphoproteomics identifies determinants of PAK inhibitor sensitivity in leukaemia cells [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):135] PubMed: 40082888
Systematic investigation of chemo-immunotherapy synergism to shift anti-PD-1 resistance in cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):3178] PubMed: 38609378
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 42(39):2878-2891] PubMed: 37596321
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 10.1038/s41388-023-02809-0] PubMed: 37596321
Mechanism by Which PF-3758309, a Pan Isoform Inhibitor of p21-Activated Kinases, Blocks Reactivation of HIV-1 Latency [ Biomolecules, 2023, 13(1)100] PubMed: 36671485
Microphysiological model of PIK3CA-driven vascular malformations reveals a role of dysregulated Rac1 and mTORC1/2 in lesion formation [ Sci Adv, 2023, 9(7):eade8939] PubMed: 36791204
Targeting P21-activated kinase suppresses proliferation and enhances chemosensitivity in T-cell lymphoblastic lymphoma [ Blood Sci, 2023, 5(4):249-257] PubMed: 37941919
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 35:101544] PubMed: 37720313
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 10.1016/j.bbrep.2023.101544] PubMed: 37720313
Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment [ Nat Cancer, 2022, 3(3):318-336] PubMed: 35122074

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