PH-797804

Katalog-Nr.S2726 Charge:S272603

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Technische Daten

Formel

C22H19BrF2N2O3
Molekulargewicht 477.3 CAS-Nr. 586379-66-0
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (201.13 mM)
Ethanol 38 mg/mL (79.61 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PH-797804 ist ein neuartiger Pyridinon-Inhibitor von p38α mit einer IC50 von 26 nM in einem zellfreien Assay; 4-fach selektiver gegenüber p38β und hemmt JNK2 nicht. Phase 2.
Ziele
p38α
(Cell-free assay)		 p38β
(Cell-free assay)
26 nM 102 nM
In vitro Diese Verbindung blockiert die LPS-induzierte TNF-α-Produktion und die p38-Kinase-Aktivität in der menschlichen monozytischen U937-Zelllinie mit vergleichbaren IC50-Werten von 5,9 nM und 1,1 nM. Sie hat keine hemmende Wirkung auf den JNK-Signalweg (c-Jun-Phosphorylierung) oder den ERK-Signalweg (ERK-Phosphorylierung) in U937-Zellen bei Konzentrationen bis zu 1 μM. Diese Chemikalie hemmt die RANKL- und M-CSF-induzierte Osteoklastenbildung konzentrationsabhängig mit einer IC50 von 3 nM in primären Rattenknochenmarkzellen. Die IC50-Werte für diese Verbindung wurden für die folgenden Targets als größer als 200 μM (sofern nicht anders angegeben) bestimmt: CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100 μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2 und TBK1, was bedeutet, dass die Aktivität dieser Chemikalie spezifisch ist.
In vivo Die orale Verabreichung von PH-797804 hemmt wirksam akute Entzündungsreaktionen, die durch systemisch verabreichtes Endotoxin bei Ratten und Javaneraffen induziert werden. Die Behandlung mit dieser Verbindung über 10 Tage zeigt eine robuste entzündungshemmende Aktivität in chronischen Krankheitsmodellen, wobei sowohl die Gelenkentzündung als auch der damit verbundene Knochenverlust bei Streptokokken-Zellwand-induzierter Arthritis bei Ratten und Maus-Kollagen-induzierter Arthritis signifikant reduziert werden. Die Dosis-Wirkungs-Analyse ergab ED50-Werte von 0,07 mg/kg und 0,095 mg/kg bei Ratten bzw. Javaneraffen. Es hemmt LPS-induziertes TNF-α, IL-6 und MK-2-Aktivität dosis- und konzentrationsabhängig in einem menschlichen Endotoxin-Challenge-Modell.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • P38-Kinase-Assay

    Eine Harzfangmethode wird verwendet, um die Phosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorpeptids (EGFRP) oder von GST-c-Jun durch p38-Kinasen zu bestimmen. Reaktionsgemische enthalten 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM Magnesiumacetat, ATP (in der angegebenen Konzentration), 0,05 bis 0,3 μCi [γ-33P]ATP, 0,8 mM Dithiothreitol und entweder 200 μM EGFRP oder 10 μM GST-c-Jun für p38α-Kinase-Reaktionen. Die Reaktion wird durch Zugabe von 25 nM p38α-Kinase initiiert, um ein Endvolumen von 50 μl zu erhalten. Die p38α-Kinase-Reaktionen werden bei 25 °C für 30 Minuten inkubiert. Unter diesen Bedingungen ist die Produktbildung für beide p38α-Kinasen linear mit der Zeit. Die Reaktion wird gestoppt und das nicht umgesetzte [γ-33P]ATP wird durch Zugabe von 150 μl AG 1 × 8 Ionenaustauscherharz in 900 mM Natriumformiat, pH 3,0, entfernt. Nach gründlichem Mischen lässt man die Lösungen 5 Minuten lang stehen. Ein 50-μl-Aliquot des Kopfvolumens, das das phosphorylierte Substrat enthält, wird aus dem Gemisch entnommen und in eine 96-Well-Platte überführt. 150 μl MicroScint-40 Szintillationscocktail werden zu jeder Vertiefung gegeben und die Radioaktivitätsmengen werden mit einem TopCount NXT Mikroplatten-Szintillations- und Lumineszenz-Zähler quantifiziert.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    Rheumatoid arthritis synovial fibroblast(s)

  • Konzentrationen

    --

  • Inkubationszeit

    --

  • Methode

    Cell viability is evaluated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-) diphenyl tetrazolium bromide assay. Absorbance is measured on an ELISA plate reader with a test wavelength of 570 nm and a reference of 630 nm.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    LPS-induced chronic inflammation rat model

  • Dosierungen

    0.001-1 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral gavage 4 hours before LPS administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19720877/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19496616/

Kundenproduktvalidierung

Effect of MEK inhibitor PH-797804 in A549 cells. A549 cells were incubated with increasing concentrations of PH-797804 for 2 h. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.

, , Dr.Wang from Southern Medical Hospital

,

,

,

Sellecks PH-797804 Wurde zitiert von 51 Publikationen

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
O-GlcNAcylation of UBAP2L regulates stress granule formation and sunitinib resistance in clear cell renal cell carcinoma [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):273] PubMed: 41029457
Arylsulfatase B induces melanoma apoptosis by the ubiquitin ligase COP1 [ J Biol Chem, 2025, 301(8):110402] PubMed: 40562100
SARS-CoV-2 spike protein-ACE2 interaction increases carbohydrate sulfotransferases and reduces N-acetylgalactosamine-4-sulfatase by p38 MAPK [ Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1):39] PubMed: 38355690
Mitocurcumin utilizes oxidative stress to upregulate JNK/p38 signaling and overcomes Cytarabine resistance in acute myeloid leukemia [ Cell Signal, 2024, 114:111004] PubMed: 38048856
Homoharringtonine enhances cytarabine-induced apoptosis in acute myeloid leukaemia by regulating the p38 MAPK/H2AX/Mcl-1 axis [ BMC Cancer, 2024, 24(1):520] PubMed: 38658865
Coadaptation fostered by the SLIT2-ROBO1 axis facilitates liver metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Commun, 2023, 14(1):861] PubMed: 36792623
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Elife, 2023, 12e83159] PubMed: 36961408
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Cell Biology, 2023, 10.7554/eLife.83159] PubMed: None
Synthesis and Biological Activity of a VHL-Based PROTAC Specific for p38α [ Cancers (Basel), 2023, 15(3)611] PubMed: 36765568

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