Pifithrin-α (PFTα) Hhydrobromide

Pifithrin-α hemmt die p53-abhängige Transaktivierung von p53-responsiven Genen in ConA-Zellen. Pifithrin-α (10 μM) hemmt den durch Dox, Taxol, Cytosin-Arabinosid induzierten apoptotischen Tod von C8-Zellen. Pifithrin-α hemmt den p53-abhängigen Wachstumsstillstand menschlicher diploider Fibroblasten als Reaktion auf DNA-Schäden, hat aber keine Wirkung auf p53-defiziente Fibroblasten. Pifithrin-α kann den nukleären Import oder Export (oder beides) von p53 modulieren oder die Stabilität von nukleärem p53 verringern. [1] Pifithrin-α (100-200 nM) unterdrückt vollständig den Camptothecin-induzierten Anstieg des p53-DNA-Bindungsniveaus sowie des p53-responsiven Gens Bax in Hippocampuszellen. Pifithrin-α verringert auch das Grundniveau der p53-DNA-Bindungsaktivität. Pifithrin-α (200 nM) schützt kultivierte Hippocampusneuronen vor dem durch DNA-schädigende Mittel induzierten Tod. Pifithrin-α (200 μM) stabilisiert die mitochondriale Funktion, unterdrückt die Caspase-Aktivierung und schützt kultivierte Hippocampusneuronen vor dem durch Glutamat und Amyloid-β-Peptid induzierten Tod. [2] Pifithrin α kann zusätzlich zu p53 die Hitzeschock- und Glukokortikoidrezeptor-Signalisierung unterdrücken, hat aber keine Wirkung auf die Nuklear Faktor-kappaB-Signalisierung. Pifithrin α (10 μM) reduziert die Aktivierung des Hitzeschock-Transkriptionsfaktors (HSF1) und erhöht die Zellempfindlichkeit gegenüber Hitze. Pifithrin α (10 μM) reduziert die Aktivierung des Glukokortikoidrezeptors und rettet Maus-Thymozyten vor dem apoptotischen Tod nach Behandlung in HeLa-Zellen. [3] PFTalpha blockiert die p53-vermittelte Induktion von p21/Waf-1 in menschlichen embryonalen Nierenzellen. [4]

Eine Pifithrin-α-Behandlung (2,2 mg/kg i.p.) rettet Mäuse (C57BL und Balb/c) beider Stämme vollständig vor 60% tödlichen Dosen von Gammastrahlung (8 Gy für C57BL und 6 Gy für Balb/c). Mit Pifithrin-α injizierte Mäuse verloren weniger Gewicht als bestrahlte Mäuse, die nicht mit Pifithrin-α vorbehandelt wurden. Pifithrin-α (2,2 mg/kg) hebt die p53-abhängige Regulation der DNA-Replikation nach Ganzkörper-Gammastrahlung bei Mäusen auf. [1] Pifithrin-α (2 mg/kg i.p.) 30 Minuten vor einer Okklusionsbehandlung der mittleren Hirnarterie bei Mäusen reduziert ischämische Hirnverletzungen und schützt Hippocampusneuronen vor exzitotoxischer Verletzung. [2] Pifithrin α (3,6 μg/kg i.p.) hemmt die Dex-induzierte Degeneration des Thymus bei Mäusen. [3] Pifithrin α (2 mg/kg) führt zu einem signifikant geringeren Grad an motorischer Behinderung bei Ratten, die eine transiente Okklusion der mittleren Hirnarterie erhalten, im Vergleich zu Kontrollen. Mit Pifithrin α behandelte Tiere weisen eine geringere motorische Behinderung und kleinere Infarkte auf, wenn das Medikament bis zu einer Stunde nach Schlaganfallbeginn verabreicht wird. Pifithrin α führt zu signifikant niedrigeren motorischen Behinderungswerten bei Ratten als bei den vehikelbehandelten Tieren 7 Tage nach der Operation. Pifithrin α führt zu einer signifikanten Reduzierung der Apoptose bei Ratten, wie durch Tunel- und Caspase-3-Färbung angezeigt. [5]

• Zelllinien

  HCT116 and Hela cells

• Konzentrationen

  ~10 μM

• Inkubationszeit

  48 hours

• Methode

  At the end of cell treatments, the number of attached cells is estimated by staining with 0.25% crystal violet in 50% methanol, followed by elution of the dye with 1% SDS. Optical density (530 nm) reflecting the number of stained cells is determined with a Bio-Tek EL311 microplate reader. Cell viability in suspension of short term culture of primary thymocytes is determined by their staining with 0.1% of methyl blue and microscopic counting of blue (dead) cells.

• Tiermodelle

  C57BL and Balb/c mice

• Dosierungen

  2.2 mg/kg

• Verabreichung

  Intraperitoneal injection