PIM447 (LGH447) Hydrochloride

Katalog-Nr.S7985 Charge:S798501

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Technische Daten

Formel

C24H23F3N4O.HCl
Molekulargewicht 476.92 CAS-Nr. 1210416-52-6
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (184.51 mM)
Ethanol 88 mg/mL (184.51 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PIM447 (LGH447) Hydrochloride ist ein neuartiger Pan-PIM-Kinase-Inhibitor mit Ki-Werten von 6 pM, 18 pM und 9 pM für PIM1, PIM2 bzw. PIM3. Er hemmt auch GSK3β, PKN1 und PKCτ, aber mit einer signifikant geringeren Potenz mit IC50 zwischen 1 und 5 μM (>105-facher Unterschied relativ zum Ki auf PIMs). PIM447 induziert Apoptose.
Ziele
Pim1
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
6 pM(Ki) 9 pM(Ki) 18 pM(Ki)
In vitro Die Kinase-Selektivität von PIM447 wird zunächst in biochemischen Assays für ein Panel von 68 verschiedenen Proteinkinasen, darunter PIM2 sowie 9 Lipidkinasen, bestimmt. In diesem Panel wird nur PIM2 signifikant durch PIM447 mit einer IC50 von <0,003 μM gehemmt, dem niedrigsten Empfindlichkeitsbereich für den Assay. PIM447 hemmt auch GSK3β, PKN1 und PKCτ, aber mit einer signifikant geringeren Potenz mit IC50 zwischen 1 und 5 μM (>105-facher Unterschied relativ zum Ki auf PIMs). Die biochemische IC50 für alle anderen in diesem Panel getesteten Kinasen beträgt >9 μM. In anschließenden zellulären Assays zur GSK3β-Hemmung wird PIM447 bis zu 20 μM getestet und ist nicht aktiv. PIM447 ist zytotoxisch für Myelomzellen aufgrund einer Zellzyklusstörung und Induktion der Apoptose, vermittelt durch eine Abnahme der Phospho-Bad (Ser112)- und c-Myc-Spiegel und die Hemmung des mTORC1-Signalwegs. PIM447 hemmt auch in vitro die Osteoklastenbildung und -resorption, reguliert wichtige Moleküle, die an diesen Prozessen beteiligt sind, herunter und stört teilweise den F-Aktin-Ring, während es die Osteoblastenaktivität und Mineralisierung erhöht.
In vivo Eine geringe bis mäßige in vivo CL wird für PIM447 über Spezies hinweg beobachtet, da CL-Werte von 20, 28 und 8 mL/min/kg bei Maus, Ratte bzw. Hund beobachtet werden. Das Verteilungsvolumen ist über Spezies hinweg konsistent groß, mit Vss-Werten von 5,3, 6,4 und 3,6 L/kg bei Maus, Ratte bzw. Hund. Zusätzlich zeigt PIM447 eine hohe orale Bioverfügbarkeit über Spezies hinweg, da 84 %, 70 % und 71 % bei Maus, Ratte bzw. Hund beobachtet werden. Die Stabilität von PIM447 in menschlichem Plasma ist hoch, >90 % nach einer 3-stündigen Inkubation, und die humane Plasmaproteinbindung von PIM447 beträgt 95 %. Mit der Kombination aus potenter in vitro-Aktivität und geringer bis mäßiger CL zeigt PIM447 eine in vivo-Target-Modulation (pS6RP), eine Antitumoraktivität als Einzelwirkstoff in einem KG-1 AML Maus-Xenograft-Modell und Arzneimittel-ähnliche Eigenschaften, die für die Entwicklung geeignet sind. PIM447 reduziert signifikant die Tumorlast und verhindert den tumorbedingten Knochenverlust in einem disseminierten murinen Modell des menschlichen Myeloms.

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    KG-1 cells

  • Konzentrationen

    0.05, 0.5, and 5 μM

  • Inkubationszeit

    2 h

  • Methode

    Following treatment of KG-1 cells with PIM447 for 2 h at the indicated concentrations, cells are lysed in RIPA buffer. Protein concentration is determined using a BCA assay, and 50 μg of lysate is separated by SDS-PAGE using 10% bis-Tris gels. Proteins are transferred onto 0.2 μm nitrocellulose membrane, and pS6RP/total S6RP are detected. Following incubation with secondary antibodies, antibody binding is detected using ECL Advance.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    KG-1 AML xenograft mouse model 

  • Dosierungen

    30 or 100 mg/kg

  • Verabreichung

    oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26505898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440267/

Kundenproduktvalidierung

(H) MV4-11 cells were treated for 6 hours with or without 3 ng/ml BZM, 10 μM PF, or 3 μM PIM, as indicated, and analyzed.

Daten von [ , , Transl Oncol, 2018, 12(2):336-349 ]

Sellecks PIM447 (LGH447) Hydrochloride Wurde zitiert von 21 Publikationen

PIM1 drives lipid droplet accumulation to promote proliferation and survival in prostate cancer [ Oncogene, 2024, 43(6):406-419] PubMed: 38097734
PIM1 is a potential therapeutic target for the leukemogenic effects mediated by JAK/STAT pathway mutations in T-ALL/LBL [ NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):152] PubMed: 39033228
Inhibition of Pim kinases triggers a broad antiviral activity by affecting innate immunity and via the PI3K-Akt-mTOR axis the endolysosomal system [ Antiviral Res, 2024, 226:105891] PubMed: 38649071
The role of Pim-1 kinases in inflammatory signaling pathways [ Inflamm Res, 2024, 10.1007/s00011-024-01924-2] PubMed: 39079978
Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma [ Cell Rep, 2023, S2211-1247(23)00893-8] PubMed: 37552992
PIM1 phosphorylates ABI2 to enhance actin dynamics and promote tumor invasion [ J Cell Biol, 2023, 222(6)e202208136] PubMed: 37042842
Defining the Role of PIM in Regulating Cytoskeletal Dynamics and Tumor Cell Invasion in Hypoxia [ The University of Arizona., 2023, ] PubMed: None
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
PIM447 inhibits oncogenesis and potentiates cisplatin effects in hepatoblastoma [ J Pediatr Surg, 2021, S0022-3468(21)00173-1] PubMed: 33762119

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