4-Methylpyridine (mit 50 °C warmem Wasserbad erwärmt)
17 mg/mL
(29.79 mM)
DMSO (mit 50 °C warmem Wasserbad erwärmt)
10 mg/mL
(17.52 mM)
Water
Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich. * Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen. * Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)
Vorbereitung von Stammlösungen
Biologische Aktivität
Beschreibung
PKI-402 ist ein potenter dualer Pan-PI3K/mTOR-Inhibitor, der PI3Kα/β/γ/δ und mTOR mit IC50 von 2 nM/7 nM/16 nM/14 nM bzw. 3 nM hemmt; diese Verbindung ist auch potent gegen PI3Kα-Mutanten E545K und H1047R.
Ziele
PI3Kα (Cell-free assay)
mTOR (Cell-free assay)
PI3Kβ (Cell-free assay)
PI3Kδ (Cell-free assay)
PI3Kγ (Cell-free assay)
2 nM
3 nM
7 nM
14 nM
16 nM
In vitro
PKI-402 hemmt PI3Kα-Mutanten E545K und H1047R mit einer IC50 von 3 nM, was dem IC50 für Wildtyp-PI3Kα entspricht. In einem Panel von 236 menschlichen Proteinkinasen zeigt diese Verbindung nur eine hemmende Aktivität gegen C-Raf und B-Raf mit einer IC50 von 7 μM und zeigt wenig Aktivität gegen alle anderen Kinasen mit einer IC50 von > 10 μM. Es hemmt das Wachstum menschlicher Tumorzelllinien mit einer IC50 von 6-349 nM. Konsistent hemmt diese Chemikalie die Phosphorylierung von PI3K- und mTOR-Effektorproteinen, insbesondere von phosphoryliertem Akt (p-Akt) an T308 und S473 mit einer IC50 von <10 nM bzw. <30 nM. Es hemmt sowohl die p70S6K- als auch die 4EBP1-Phosphorylierung mit einer IC50 von <10 nM. Dieser Inhibitor blockiert auch die Akt-Phosphorylierung von PRAS40 an T246 mit einer IC50 von <30 nM und hemmt die Akt-Phosphorylierung von ENOS an S1177 und GSK3α/GSK3β an S9/S21 mit einer IC50 von <10 nM. In MDAMB-361, einer Brustkrebszelllinie mit mutiertem PI3K-α (E545K) und erhöhten Her2-Rezeptorspiegeln, induziert die Behandlung mit dieser Verbindung gespaltene Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), einen Marker für Apoptose. Weniger als 10 % der MDAMB-361-Zellen, die 24 Stunden lang bei 0,3 μM (oder höher) exponiert wurden, bleiben lebensfähig.
In vivo
Eine Einzeldosis PKI-402 (100 mg/kg) unterdrückt die Akt-Phosphorylierung (an T308) und induziert gespaltene PARP in MDA-MB-361-Tumoren. In normalem Gewebe (Herz und Lunge) hat diese Verbindung minimale Auswirkungen auf p-Akt, ohne nachweisbare gespaltene PARP. Konsistent reduziert diese Chemikalie bei 100 mg/kg (täglich für 5 Tage, eine Runde) das anfängliche Tumorvolumen von 260 mm3 auf 129 mm3 und verhindert das Tumorwachstum für 70 Tage in MDA-MB-361. Es hemmt signifikant das Wachstum von A549-Tumoren in Nacktmäusen bei 25 mg/kg und 50 mg/kg. Diese Verbindung bei 100 mg/kg (täglich für 5 Tage, eine Runde) bewirkt eine signifikante (P < 0,01) Reduktion des Tumorwachstums von U87MG.
Enzymassays werden im Fluoreszenzpolarisationsformat (FP) durchgeführt, angepasst vom Echelon K-1100 PI3K FP-Assay-Kit-Protokoll. Der Assay-Reaktionspuffer besteht aus 20 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 0,05 % CHAPS und 0,01 % βME. Der Assay-STOP/Detektionspuffer besteht aus 100 mM Hepes, pH 7,5, 4 mM EDTA, 0,05 % CHAPS. FP-Assays werden in schwarzen Nunc 384-Well Polypropylen-Fluorplatten durchgeführt. Die FP-Reaktion wird in 20 μL Reaktionspuffer durchgeführt, der 20 μM PIP2, 25 μM ATP und >4 % DMSO enthält. Die Reaktion wird 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird mit 20 μL STOP/Detektionspuffer gestoppt, der 10 nM Sonde und 40 nM GST-GRP enthält. Die Assay-Platten werden 2 Stunden lang inkubiert, und die Fluoreszenzpolarisation wird in einem Perkin-Elmer Envision Plattenlesegerät mit TAMRA-FP-Filtern gemessen.
Cell growth inhibition is determined using the CellTiter 96 Aqueous nonradioactive cell proliferation assay. This homogeneous colorimetric method determined the number of viable cells in proliferation assays. The assay is carried out in 96-well format, with cell number numbers per well being adjusted on the basis of growth characteristics of the various cell lines used. Assay end point data are quantitated after 72 hours of this compound exposure using a Victor2 V (Wallac) model 1420 multilabel HTS counter.
Female nude mice injected subcutaneously with MDA-361, U87MG, or A549 cells
Dosierungen
~100 mg/kg/day
Verabreichung
Administered by i.v. route
Referenzen
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20371716/
Sellecks PKI-402 Wurde zitiert von 6 Publikationen
Stress granules affect the dual PI3K/mTOR inhibitor response by regulating the mitochondrial unfolded protein response
[ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):38]
Dual Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Leukemic Cell Lines Upregulates Long Non-Coding RNAs RNCR3, UCA1 and HULC
[ Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.584]
Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids
[ Mol Cells, 2021, 44(1):50-62]
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