Bimiralisib (PQR309)

Katalog-Nr.S8738 Charge:S873802

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Technische Daten

Formel

C17H20F3N7O2
Molekulargewicht 411.38 CAS-Nr. 1225037-39-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro  
 
 
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Biologische Aktivität

Beschreibung Bimiralisib (PQR309) ist ein neuartiger, hirngängiger dualer PI3K/mTOR-Inhibitor mit In-vitro- und In-vivo-Antilymphom-Aktivität. Er zeigt eine ausgezeichnete Selektivität gegenüber PI3K-verwandten Lipidkinasen, Proteinkinasen und nicht verwandten Targets.
Ziele
PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)
1.5 nM(Kd) 11 nM(Kd) 12 nM(Kd) 25 nM(Kd) 25 nM(Kd)
In vitro

Bimiralisib (PQR309) zeigt In-vitro-Aktivität mit einem medianen IC50-Wert von 233 nmol/L (95 % CI, 174-324 nmol/L) in den meisten getesteten Lymphom-Zelllinien (steigende Dosen, 72 Stunden). Die Hemmung der Proliferation ist hauptsächlich auf einen Zellzyklusarrest mit einem Block in G1 und nicht auf Apoptose zurückzuführen, die auf nur 2/7 Zelllinien beschränkt ist. Es ist in B-Zell-Lymphom-Zelllinien (DLBCL, MCL, CLL und SMZL) aktiver als in der von T-Zellen abgeleiteten ALCL. Diese Verbindung hemmt die PI3K/mTOR-Signalübertragung in Lymphom-Zelllinien. Sie besitzt In-vitro- und In-vivo-Antilymphom-Aktivität als Einzelwirkstoff und in Kombination. 
In vivo

Bimiralisib (PQR309) ist oral verfügbar, überwindet die Blut-Hirn-Schranke und zeigte günstige pharmakokinetische Parameter bei Mäusen, Ratten und Hunden. Es zeigt eine geringe Clearance, wenn es Ratten-, Hunde- und menschlichen Lebermikrosomen ausgesetzt wird, mit einem schnelleren Umsatz in Mauslebermikrosomen, wo 40 % der Verbindung innerhalb von 30 Minuten eliminiert wurden. Bei weiblichen Mäusen hingen die Plasmakonzentrationen vom Verabreichungsweg des Arzneimittels ab, was zu Halbwertszeiten von etwa 13-36 Minuten für die orale Verabreichung im Vergleich zu 9-10 Minuten für die intravenöse Verabreichung führte. Diese Verbindung zeigt eine ausgezeichnete orale Bioverfügbarkeit (>50 %). Männliche Beagle-Hunde, denen es in einer Dosis von 10 mg/kg p.o. verabreicht wurde, zeigten maximale Arzneimittel-Plasmakonzentrationen Cmax von 583 ng/mL (ca. 1,5 μM) nach 60-90 Minuten und eine Halbwertszeit von >7 h, was nach 24 Stunden zu Arzneimittelspiegeln von ca. 0,38 μM (150 ng/mL) führt. Die orale Bioverfügbarkeit bei männlichen Beagle-Hunden wurde auf 23 % geschätzt. Insgesamt zeigen die PK-Studien in den drei Modellen (weibliche CD-1-Maus, weibliche Sprague-Dawley-Ratten, männlicher Beagle-Hund) eine schnelle Absorption und gute orale Bioverfügbarkeit. Es zeigt Effizienz bei der Hemmung der Proliferation in Tumorzelllinien (PC3-Prostatakrebszellen) und einem Ratten-Xenograftmodell (PC3-Xenograftmodell).

Protokoll (aus Referenz)

Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    lymphoma cell lines

  • Konzentrationen

    500 nmol/L

  • Inkubationszeit

    72 h

  • Methode

    --
Tierstudie:

[2]
  • Tiermodelle

    female CD-1 mice, female Sprague-Dawley rats, and male Beagle dogs

  • Dosierungen

    5 mg/kg (i.v) or 10 mg/kg (oral)

  • Verabreichung

    by either a single intravenous bolus or a single oral application

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29066507/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28829592/

Sellecks Bimiralisib (PQR309) Wurde zitiert von 5 Publikationen

PQR309, a dual PI3K/mTOR inhibitor, synergizes with gemcitabine by impairing the GSK-3β and STAT3/HSP60 signaling pathways to treat nasopharyngeal carcinoma [ Cell Death Dis, 2024, 15(3):237] PubMed: 38555280
Resistance to PI3κδ inhibitors in marginal zone lymphoma can be reverted by targeting the IL-6/PDGFRA axis [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2021.279957] PubMed: 35484662
Functional impact and targetability of PI3KCA, GNAS, and PTEN mutations in a spindle cell rhabdomyosarcoma with MYOD1 L122R mutation [ Cold Spring Harb Mol Case Stud, 2022, 8(1)a006140] PubMed: 35012940
Synergism between the phosphatidylinositol 3-kinase p110β isoform inhibitor AZD6482 and the mixed lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 on the blockade of glioblastoma cell motility and focal adhesion formation [ Cancer Cell Int, 2021, 21(1):24] PubMed: 33407478
PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. [ Oncol Rep, 2020, 43(3):773-782] PubMed: 32020210

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