PRT062607 (P505-15) HCl

Katalog-Nr.S8032 Charge:S803201

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Technische Daten

Formel

C19H23N9O.HCl
Molekulargewicht 429.91 CAS-Nr. 1370261-97-4
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 86 mg/mL (200.04 mM)
Water 86 mg/mL (200.04 mM)
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung PRT062607 (P505-15, BIIB057, PRT-2607) HCl ist ein neuartiger, hochselektiver Syk-Inhibitor mit einer IC50 von 1 nM in zellfreien Assays und einer >80-fachen Selektivität für Syk im Vergleich zu Fgr, PAK5, Lyn, FAK, Pyk2, FLT3, MLK1 und Zap70.
Ziele
Syk
(Cell-free assay)		 FGR
(Cell-free assay)		 MLK1
(Cell-free assay)		 PYK2
(Cell-free assay)		 YES
(Cell-free assay)		 Mehr anzeigen
1 nM 81 nM 88 nM 108 nM 123 nM
In vitro Die anti-SYK-Aktivität von PRT062607 (P505-15) ist mindestens 80-mal höher als seine Affinität zu anderen Kinasen. mindestens 80-mal höher als seine Affinität zu anderen Kinasen. PRT062607 hemmt potent die B-Zell-Antigenrezeptor-vermittelte B-Zell-Signalübertragung und -Aktivierung (IC50 0,27 bzw. 0,28 μM) sowie die Fcε-Rezeptor 1-vermittelte Basophilen-Degranulation (IC50 0,15 μM). PRT062607 hemmt die BCR-abhängige Sekretion der Chemokine CCL3 und CCL4 durch CLL-Zellen und die Migration von Leukämiezellen in Richtung der Gewebe-Homing-Chemokine CXCL12, CXCL13 und unter Stromazellen. PRT062607 hemmt ferner die Syk- und extrazelluläre Signal-regulierte Kinase-Phosphorylierung nach BCR-Auslösung.
In vivo Die pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung sagte voraus, dass eine 70%ige Syk-Suppression bei Mäusen über einen Zeitraum von 24 Stunden nach einer Dosis von 30 mg/kg aufrechterhalten wird. Bei 15 mg/kg reicht die Syk-Hemmung von 7,5% (Cmin) bis 78,4% (Cmax) mit einer durchschnittlichen Hemmung von 67% über 24 Stunden. Die orale Verabreichung von PRT062607 zeigte dosisabhängige entzündungshemmende Aktivität in zwei Nagetiermodellen der rheumatoiden Arthritis. Eine statistisch signifikante Wirksamkeit wurde bei Konzentrationen beobachtet, die die Syk-Aktivität spezifisch um 67% unterdrückten.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer (FRET)-Assay

    Das Ausmaß der Substratphosphorylierung durch Syk wird in Gegenwart verschiedener PRT062607-Konzentrationen gemessen. Die Syk-Aktivität wird durch einen fluoreszierenden Antikörper bestimmt, der spezifisch für phosphoryliertes Tyrosin ist, unter Verwendung der Zunahme von FRET. Zwölf Konzentrationen werden für die Dosis-Wirkungs-Beziehung getestet. Die Spezifität und Potenz der Kinasehemmung wird durch die Evaluierung von PRT062607 im Millipore KinaseProfiler-Panel von 270 unabhängigen gereinigten Kinase-Assays bestimmt. Für das Profiling wird PRT062607 in Duplikaten bei zwei Konzentrationen und einer festen ATP-Konzentration getestet. Anschließend werden IC50-Bestimmungen unter Verwendung der radioaktiven Assays bei einer für jede einzelne Kinase optimierten ATP-Konzentration durchgeführt. Alle radioaktiven ATP-Inkorporationsenzym-Assays werden bei Millipore durchgeführt.
Zell-Assay:

[1]
  • Zelllinien

    Syk-dependent BaF3 cell

  • Konzentrationen

    ~6 μM

  • Inkubationszeit

    3 days

  • Methode

    CellTiter Glo
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Mouse Collagen Antibody-Induced Arthritis Model

  • Dosierungen

    5, 15, 30 mg/kg, b.i.d.

  • Verabreichung

    Oral

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22040680/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362000/

Kundenproduktvalidierung

Dectin-1 is involved in activation of NLRP3-inflammasome by Malassezia spp. IL-1b secretion from mature human mono-DCs incubated with Syk-inhibitors (piceatannol, R406 or P505), 1 h prior to exposure to medium, MSU, b-glucan, nigericin or live M. furfur (MOI = 10) was determined after 6 h by ELISA.

Daten von [ Exp Dermatol , 2014 , 23(12), 884-9 ]

Ptpn6fl/fl and Inpp5dfl/fl ALL cells carrying 4-OHT-inducible Cre (Cre) or an empty vector were pre-treated with PRT062607 (2.5 µmol/L) for 2 days. Deletion of Ptpn6 (i) or Inpp5d (j) was induced by addition of 4-OHT and relative changes of GFP1 cells were monitored by flow cytometry.

Daten von [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

ALL cells were treated with vehicle, PRT (2.5 µmol/L), 3AC (7.5 µmol/L) alone, or pre-treated with PRT for 2 days, after which 3AC was added. Viability was monitored by flow cytometry.

Daten von [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

B cells were stimulated by irradiated CD40L+ L cells. Left: Forward scatter vs. BrdU incorporation analysis (day 5) in the gated CD19+ CLL cells. The distribution of cells with high FSC (blasts, right quadrants) and proliferation (BrdU+, upper quadrants) are shown. Right panel: gated CD19+ CLL cells, stimulated by CD40L in the presence of DMSO or R406 (5 or 50μM). Blastogenesis (%) was calculated by subtracting unstimulated background: stimulated CLL cells [upper right (UR) + lower right (LR) quadrants] – unstimulated CLL cells [UR+LR]. Proliferation (%): stimulated CLL cells [upper left (UL) + upper right (UR)] quadrants)-unstimulated CLL cells [UL+UR]. Wilcoxon signed-rank test, n=10, P<0.006 for all comparisons in (D); no significant differences in (E) (n=10).

Daten von [ , , Haematologica, 2016, 101(2):e59-62. ]

Sellecks PRT062607 (P505-15) HCl Wurde zitiert von 51 Publikationen

Neuronal Reg3β/macrophage TNF-α-mediated positive feedback signaling contributes to pain chronicity in a rat model of CRPS-I [ Sci Adv, 2025, 11(31):eadu4270] PubMed: 40749060
Identification and structural characterization of small molecule inhibitors of PINK1 [ Sci Rep, 2024, 14(1):7739] PubMed: 38565869
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Neuronal C-Reactive Protein/FcγRI Positive Feedback Proinflammatory Signaling Contributes to Nerve Injury Induced Neuropathic Pain [ Adv Sci (Weinh), 2023, 10(10):e2205397] PubMed: 36727833
Protease-activated receptors and glycoprotein VI cooperatively drive the platelet component in thromboelastography [ J Thromb Haemost, 2023, 21(8):2236-2247] PubMed: 37068592
YES1 Kinase Mediates the Membrane Removal of Rescued F508del-CFTR in Airway Cells by Promoting MAPK Pathway Activation via SHC1 [ Biomolecules, 2023, 13(6)949] PubMed: 37371529
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Proteogenomics refines the molecular classification of chronic lymphocytic leukemia [ Nat Commun, 2022, 13(1):6226] PubMed: 36266272
Drug-microenvironment perturbations reveal resistance mechanisms and prognostic subgroups in CLL [ Mol Syst Biol, 2022, 18(8):e10855] PubMed: 35959629
Listeria toxin promotes phosphorylation of the inflammasome adaptor ASC through Lyn and Syk to exacerbate pathogen expansion [ Cell Rep, 2022, 38(8):110414] PubMed: 35196496

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