Zelavespib (PU-H71)

Katalog-Nr.S8039 Charge:S803901

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Technische Daten

Formel

C₁₈ H₂₁ I N₆ O₂ S

Molekulargewicht

512.37

CAS-Nr.

873436-91-0

Löslichkeit (25°C)*

In vitro

DMSO

100 mg/mL (195.17 mM)

Ethanol

100 mg/mL (195.17 mM)

Water

34 mg/mL (66.35 mM)

In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung

Zelavespib (PU-H71, NSC 750424) ist ein potenter und selektiver Inhibitor von HSP90 mit einem IC50 von 51 nM. Diese Verbindung befindet sich in Phase 1.

Ziele

HSP90

51 nM

In vitro

Zelavespib (PU-H71) (1 μM) unterdrückt wirksam das Wachstum von dreifach-negativen Brustkrebs- (TNBC) Zelllinien MDA-MB-468, MDA-MB-231 und HCC-1806 mit IC50-Werten von 65, 140 bzw. 87 nM. Es tötet 80 %, 65 % und 80 % der Ausgangspopulation von MDA-MB-468-, MDA-MB-231- bzw. HCC-1806-Zellen ab. Diese Verbindung (0,25–1 μM) induziert eine dosisabhängige Degradation oder Inaktivierung von tumorfördernden Molekülen, einschließlich EGFR, IGF1R, HER3, c-Kit, Raf-1 und Akt. Eine 24-stündige Behandlung mit 1 μM PU-H71 erhöht den Prozentsatz der Zellen in der G2-M-Phase von MDA-MB-468 auf 69 %, vermittelt durch eine Reduktion der CDK1- und Chk1-Expression. Es induziert Apoptose in TNBC, teilweise durch Inaktivierung und Herunterregulierung von Akt und Bcl-xL. Es führt zu einer Proteasom-vermittelten Reduktion der IRAK-1- und TBK1-Spiegel, was zu einer Reduktion der NF-κB-Aktivität in MDA-MB-231-Zellen, die mit 0,5 und 1 μM PU-H71 behandelt wurden, um ca. 84 % bzw. 90 % führt. Es hemmt die Invasion von MDA-MB-231-Zellen deutlich, mit einer 90 %igen Unterdrückung bei 1 μM. Bei 2,5 μM erzeugt es endoplasmatisches Retikulum (ER)-Stress und aktiviert die Unfolded Protein Response (UPR), wie durch XBP1-mRNA-Spleißen (2,3-fach) und Hochregulierung der Grp94- (3,7-fach), Grp78- (4,9-fach) und CHOP- (48-fach) Proteinexpression sowie ATF4- (1,8-fach) mRNA-Expression belegt. Bei 1 μM induziert es den mitochondrialen Apoptoseweg in HeLa-Zellen, vermittelt durch Caspase, aber nicht durch Calpain-Aktivierung. Als Reaktion auf PU-H71-induzierten ER-Stress wird Apoptose in Melanom-, Gebärmutterhals-, Darm-, Leber- und Lungenkrebszellen ausgelöst, jedoch nicht in normalen menschlichen Fibroblasten. Es ist in der Lage, Apoptose zu induzieren und die durch Bcl-2 verliehene Resistenz zu überwinden. Bei 30 nM reduziert es signifikant die NOS2-Aktivität (60 % Reduktion) und Expression in LI (1 μg/mL LPS und 5 ng/mL IFN γ)-stimulierten Astrozyten durch Hemmung der NF-κB-Elementaktivierung. Es zeigt ähnliche Effekte auf Mikrogliazellen wie auf Astrozyten, wobei 50 nM PU-H71 benötigt werden, um die LPS-abhängige Nitritfreisetzung signifikant zu reduzieren.

In vivo

S8039, verabreicht mit 75 mg/kg a.d. im MDA-MB-231-Modell, induziert eine 100 %ige vollständige Remission, und Tumore werden nach 37 Behandlungstagen zu Narbengewebe reduziert, begleitet von einer Reduktion vieler proliferativer und anti-apoptotischer Moleküle, nämlich einer 80%igen, 95%igen, 99%igen, 80%igen und 65%igen Abnahme von EGFR, HER3, Raf-1, Akt bzw. p-Akt. S8039 (75 mg/kg, 3 Mal pro Woche) induziert eine 96%ige Hemmung des Tumorwachstums, begleitet von einer 60%igen Reduktion der Tumorzellproliferation, einem 85%igen Rückgang des aktivierten Akt, der mit Überleben und hohem invasivem Potenzial assoziiert ist, und einer 6-fachen Zunahme der Apoptose.

Merkmale

Purin-basierter, HSP90-selektiver Inhibitor.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:^{^[1]}	HSP90-Bindungsassay Messungen werden in schwarzen 96-Well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Zelllysate werden durch Zerstörung der Zellmembranen durch Einfrieren bei -70 °C und Auflösen des Zellextrakts in HFB [20 mM Hepes (K), pH 7,3, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 0,01 % Nonidet P-40] mit zugesetzten Protease- und Phosphataseinhibitoren hergestellt. Sättigungskurven werden aufgezeichnet, wobei fluoreszenzmarkiertes Geldanamycin (Cy3B-GM) (3 nM) mit zunehmenden Mengen zellulärer Lysate behandelt wird. Die Menge an Lysat, die zu Polarisations-(mP)-Messwerten führt, die 90 %-99 % gebundenem Liganden entsprechen, wird für die Kompetitionstudie ausgewählt. Hier enthält jede 96-Well-Platte 3 nM Cy3B-GM, Zelllysat (Mengen, wie bestimmt und normalisiert auf Gesamt-Hsp90, bestimmt durch Western-Blot-Analyse unter Verwendung von aus HeLa-Zellen gereinigtem Hsp90 als Standard) und getesteten Hsp90-Inhibitor in einem Endvolumen von 100 μL. Die Platte wird 24 Stunden lang auf einem Schüttler bei 4 °C belassen, und die Fluoreszenzpolarisations-(FP)-Werte in mP werden aufgezeichnet. EC50-Werte für Zelavespib (PU-H71) werden als die Konzentrationen des Kompetitors bestimmt, bei denen 50 % des Cy3B-GM verdrängt werden. FP-Messungen werden auf einem Analyst GT Mikrotiterplattenlesegerät durchgeführt.
Zell-Assay:^{^[1]}	Zelllinien Human triple-negative breast cancers cell line MDA-MB-231 Konzentrationen ~5μM Inkubationszeit 3 days Methode Exponentially growing MDA-MB-231 cells are seeded into black 96-well microtiter plates and incubated in medium containing either vehicle control (DMSO) or Zelavespib (PU-H71) for the indicated time at 37 ℃. Plates containing 3 replicate wells per assay condition are seeded at a density of 8×10³ cells for each cell line in 100 μL medium. After exposure of cells to this compound, plates are equilibrated to room temperature (20-25 ℃) for approximately 30 min, and 100 μL CellTiter-Glo reagent are added to each well. Plates are mixed for 2 min on an orbital shaker and then incubated for 15 min to 2 h at room temperature. The luminescence signal in each well is measured in an Analyst GT microplate reader.
Tierstudie:^{^[1]}	Tiermodelle Human triple-negative breast cancers xenografts MDA-MB-231 Dosierungen 75 mg/kg Verabreichung i.p. on an alternate day schedule

Referenzen

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19416831/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23485394/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23123171/

Kundenproduktvalidierung

: Daten von [ , , Cell, 2017, 168(5):856-866 ]

Sellecks Zelavespib (PU-H71) Wurde zitiert von 18 Publikationen

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8]	PubMed: 40147445
In Vivo Visualization and Quantification of Brain Heat Shock Protein 90 with [11C]HSP990 in Healthy Aging and Neurodegeneration [ J Nucl Med, 2025, jnumed.124.268961]	PubMed: 40306968
BCL2 drives castration resistance in castration-sensitive prostate cancer by orchestrating reciprocal crosstalk between oncogenic pathways [ Cell Rep, 2025, 44(6):115779]	PubMed: 40448998
Radiosynthesis and Evaluation of [18F]FEHSP990 as Novel PET Tracer for Hsp90 PET Imaging [ J Labelled Comp Radiopharm, 2025, 68(4):e4144]	PubMed: 40219580
Small molecule inhibitor targeting the Hsp70-Bim protein-protein interaction in estrogen receptor-positive breast cancer overcomes tamoxifen resistance [ Breast Cancer Res, 2024, 26(1):33]	PubMed: 38409088
Epichaperome Inhibition by PU-H71-Mediated Targeting of HSP90 Sensitizes Glioblastoma Cells to Alkylator-Induced DNA Damage [ Cancers (Basel), 2024, 16(23)3934]	PubMed: 39682123
High CD142 Level Marks Tumor-Promoting Fibroblasts with Targeting Potential in Colorectal Cancer [ Int J Mol Sci, 2023, 24(14)11585]	PubMed: 37511344
Radiosynthesis and preclinical evaluation of [11C]SNX-ab as an Hsp90α,β isoform-selective PET probe for in vivo brain and tumour imaging [ EJNMMI Radiopharm Chem, 2023, 8(1):2]	PubMed: 36715827
Development of a First-in-Class Small-Molecule Inhibitor of the C-Terminal Hsp90 Dimerization [ ACS Cent Sci, 2022, 8(5):636-655]	PubMed: 35647282
BCL-xL inhibition potentiates cancer therapies by redirecting the outcome of p53 activation from senescence to apoptosis [ Cell Rep, 2022, 41(12):111826]	PubMed: 36543138

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