Raltegravir potassium

PFV IN mit der S217H-Substitution ist 10-fach weniger anfällig für Raltegravir mit einer IC50 von 900 nM. PFV IN zeigt 10 % der WT-Aktivität und wird durch Raltegravir mit einer IC50 von 200 nM gehemmt, was eine etwa zweifache Abnahme der Anfälligkeit gegenüber dem IN-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) im Vergleich zu WT IN anzeigt. S217Q PFV IN ist so empfindlich gegenüber Raltegravir wie das WT-Enzym. [1] Raltegravir wird durch Glucuronidierung metabolisiert, nicht hepatisch. Raltegravir besitzt eine potente In-vitro-Aktivität gegen HIV-1 mit einer 95%igen Hemmkonzentration von 31?0 nM in menschlichen T-Lymphoidzellkulturen. Raltegravir ist auch gegen HIV-2 aktiv, wenn Raltegravir in CEMx174-Zellen getestet wird, mit einer IC95 von 6 nM. Der Stoffwechsel von Raltegravir erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung. Medikamente, die starke Induktoren des Glucuronidierungsenzyms UGT1A1 sind, reduzieren die Raltegravir-Konzentrationen signifikant und sollten nicht verwendet werden. Raltegravir zeigt schwache hemmende Wirkungen auf die hepatische Cytochrom-P450-Aktivität. Raltegravir induziert weder die CYP3A4-RNA-Expression noch die CYP3A4-abhängige Testosteron-6-β-Hydroxylase-Aktivität. [2] Die zelluläre Permeabilität von Raltegravir ist in Anwesenheit von Magnesium und Kalzium reduziert. [3] Raltegravir und verwandte HIV-1 Integrase (IN) Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) blockieren die Virusreplikation effizient. [4] In akut infizierten menschlichen lymphoiden CD4+ T-Zelllinien MT-4 und CEMx174 wird die SIVmac251-Replikation durch Raltegravir effizient gehemmt, welches eine EC90 im niedrigen nanomolaren Bereich zeigt. [5]

Raltegravir induziert eine viro-immunologische Verbesserung von nicht-humanen Primaten mit fortschreitender SIVmac251-Infektion. Ein nicht-humaner Primat zeigt eine nicht nachweisbare Viruslast nach Raltegravir-Monotherapie. [5]

• Zelllinien

  Human MT-4 cells

• Konzentrationen

  0.0001-1 μM

• Inkubationszeit

  5 days

• Methode

  Human MT-4 cells are infected for 2 hours with the SIVmac251, HIV-1 (IIIB) and HIV-2 (CDC 77618) stocks at a multiplicity of infection of, approximately, 0.1. Cells are then washed three times in phosphate buffered saline, and suspended at 5 × 10⁵/mL in fresh culture medium (to primary cells 50 units/mL of IL-2 are added) in 96-well plates, in the presence or absence of a range of triplicate raltegravir concentrations (0.0001 μM -1 μM). Untreated infected and mock-infected controls are prepared too, in order to allow comparison of the data derived from the different treatments. Viral cytopathogeniciy in MT-4 cells is quantitated by the methyl tetrazolium (MTT) method (MT-4/MTT assay) when extensive cell death in control virus-infected cell cultures is detectable microscopically as lack of capacity to re-cluster. The capability of MT-4 cells to form clusters after infection. Briefly, clusters are disrupted by pipetting; and, after 2 hours of incubation at 37 ℃, the formation of new clusters is assessed by light microscopy (100 × magnification). Cell culture supernatants are collected for HIV-1 p24 and HIV-2/SIVmac251 p27 core antigen measurement by ELISA. In CEMx174-infected cell cultures, which show a propensity to form syncytia induced by the virus envelope glycoproteins, syncytia are counted, in blinded fashion, by light microscopy for each well at 5 days following infection.

• Tiermodelle

  Indian Rhesus macaques

• Dosierungen

  50 mg/kg or 100 mg/kg

• Verabreichung

  Oral administration