Ripretinib

DCC-2618 ist ein Switch-Kontroll-Typ-II-Inhibitor von KIT, der KIT in einem inaktiven Zustand arretiert, unabhängig von aktivierenden Mutationen wie KIT D816V. In CHO-Zellen, die transient sowohl mit einzelnen als auch mit doppelten (primären/sekundären) KIT-Mutanten transfiziert wurden, hemmt DCC-2618 robust Exon 17, Exon 9/13, Exon 9/14 und Exon 9/17 KIT-Mutanten sowie Exon 11/17 KIT-Mutanten, einschließlich der primären oder sekundären Mutationen Exon 17 D816V, D816G, D820A, D820E, D820Y, N822K, N822Y, N822H und Y823D[1]. DCC-2618 hemmt die Proliferation und das Überleben verschiedener menschlicher Mastzelllinien (HMC-1, ROSA, MCPV-1) sowie primärer neoplastischer Mastzellen, die von Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose gewonnen wurden (IC50 <1 µM). DCC-2618 verringert das Wachstum und Überleben von primären neoplastischen Eosinophilen, die von Patienten mit systemischer Mastozytose oder eosinophiler Leukämie, leukämischen Monozyten, die von Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie mit oder ohne begleitender systemischer Mastozytose, und Blastenzellen, die von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie gewonnen wurden. Darüber hinaus unterdrückt DCC-2618 die Proliferation von Endothelzellen und kann zusätzliche Arzneimittelwirkungen auf die systemische Mastozytose-assoziierte Angiogenese haben. DCC-2618 downreguliert die IgE-vermittelte Histaminfreisetzung aus Basophilen und die Tryptasefreisetzung aus Mastzellen[2].

In vivo führt die Verabreichung von DCC-2618 bei 50 mg/kg zu einer ED90 für die Hemmung der KIT-Phosphorylierung im GIST T1-Xenograft-Modell, was einer EC90-Konzentration von ~ 470 ng/mL entspricht. Bei zweimal täglicher Gabe führt diese orale Dosis zu einer fast vollständigen Tumorstase. Diese Dosis von DCC-2618 führt zu Tumorrückbildungen in einem Patienten-abgeleiteten Xenograft (PDX) GIST, der KIT Exon 11 delW557K558/Exon 17 Y823D exprimiert, sowie in einem KIT Exon 17 N822K AML-Xenograft-Modell[1]. In Xenograft-Studien blockiert DCC-2618 das KIT- und PDGFRA-getriebene Tumorwachstum, einschließlich der KIT Exon 17-Mutanten, die in GIST (Y823D), AML (N822K) und Mastozytose (D816V)-Modellen gefunden wurden[3].

• Zelllinien

  HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells

• Konzentrationen

  0.5-5 μM

• Inkubationszeit

  4 h

• Methode

  For evaluation of KIT and BTK signaling, HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells are incubated in control medium or in DCC-2618 (0.5–5 μM) for 4 h at 37°C. Western blotting is performed.

• Tiermodelle

  xenograft models (mice)

• Dosierungen

  100 mg/kg/day or 25 mg/kg/day or 50 mg/kg BID

• Verabreichung

  oral