RMC-4550

RMC-4550 hemmt gereinigtes, aktiviertes humanes SHP2 in voller Länge mit einer IC50 von 1,55 nM und weist eine zelluläre IC50 von 39 nM in PC9-Zellen mit einem pERK-Auslesewert auf. Diese Verbindung hat keine nachweisbare hemmende Aktivität bis zu 10 µM gegen die katalytische Domäne von SHP2, ein Panel von 14 zusätzlichen Protein Phosphatasen und ein Panel von 468 Proteinkinasen. Es zeigt eine geringe bis moderate Spezies-übergreifende In-vitro-Intrinsische Clearance (3,6-24 µL/min/Million Zellen) in Hepatozyten, eine hohe passive Permeabilität (458 nm/s) und ein Efflux-Verhältnis von 1[1].

RMC-4550 hat eine moderate bis hohe Bioverfügbarkeit und eine Halbwertszeit, die für eine einmal tägliche orale Verabreichung geeignet ist. Im EGFR-gesteuerten KYSE-520 Xenograft-Modell für humanen Ösophaguskarzinom zeigt diese Verbindung eine dosisabhängige Wirksamkeit, die mit der Target-Modulation übereinstimmt, beurteilt durch die Phospho-ERK-Hemmung in Tumoren. Es wird bei Dosen gut vertragen, die in diesem Modell maximale und anhaltende Wirksamkeit erzielten[1].

• Zelllinien

  HEK-293 cells

• Konzentrationen

  --

• Inkubationszeit

  1 h

• Methode

  30,000 HEK-293 cells per well are plated in 96-well plates in Biotin-free RPMI supplemented with 0.1% fetal bovine serum, 0.02% bovine serum albumin. Cells are treated with serial 3-fold dilutions of RMC-4550 diluted in biotin-free media supplemented with 0.02% bovine serum albumin (final DMSO concentration equivalent to 0.1%) for one hour. For the final 5 minutes of drug treatment, cells are stimulated with 50 ng/mL EGF, lysed and subjected to ERK1/2 phosphorylation analysis.

• Tiermodelle

  Female (6-8 week old) athymic nude mice implanted with NCI-H358 (Balb/c strain background) or MIA PaCa-2 (NCR nude strain background) tumor cells subcutaneously in the flank

• Dosierungen

  3-60 mg/kg

• Verabreichung

  PO