RO4929097 (RG-4733)

Katalog-Nr.S1575 Charge:S157505

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Technische Daten

Formel

C22H20F5N3O3
Molekulargewicht 469.4 CAS-Nr. 847925-91-1
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (198.12 mM)
Ethanol 93 mg/mL (198.12 mM)
Water Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung RO4929097 (RG-4733) ist ein γ Secretase-Inhibitor mit einer IC50 von 4 nM in einem zellfreien Assay, der die zelluläre Verarbeitung von Aβ40 und Notch mit einer EC50 von 14 nM bzw. 5 nM hemmt. Phase 2.
Ziele
γ secretase
(Cell-free assay)		 Notch
(Cell-free assay)		 Aβ40
(Cell-free assay)
4 nM 5 nM 14 nM
In vitro RO4929097 verringert die Menge der in das Kulturmedium sezernierten Aβ-Peptide in HEK293-Zellen mit einer EC50 von 14 nM. Diese Verbindung hemmt die Notch-Verarbeitung stark mit einer EC50 von 5 nM im Notch-zellbasierten Reporter-Assay. Die Potenz dieser Chemikalie in zellfreien und zellulären Assays liegt im niedrigen nanomolaren Bereich, wobei eine >100-fache Selektivität gegenüber 75 anderen Proteinen verschiedener Typen, einschließlich Rezeptoren, Ionenkanälen und Enzymen (CEREP-Panel), beobachtet wurde. Nach 5 Behandlungstagen reduziert es die Produktion von ICN in den menschlichen NSCLC A549-Zellen, was in der Gewebekultur einen abgeflachten und weniger transformierten Tumorzellphänotyp induziert. Es blockiert die Notch-Verarbeitung in menschlichen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomzellen und verringert die Expression des Notch-Transkriptionszielgens Hes1. Die Behandlung mit dieser Verbindung zeigt eine zwei- bis dreifache Abnahme der Expression direkter Notch-Zielgene, Hes1, Hey1 und Heyl in SUM149 und eine 3,5- bis achtfache Abnahme der Expression in SUM190-Zellen. Es hemmt das Wachstum von SUM149-Zellen in dosisabhängiger Weise geringfügig. Bei einer Konzentration von 1 μM dieser Chemikalie beträgt die Wachstumshemmung 20 % für SUM149 und 10 % für SUM190-Zellen, relativ zu vehikelbehandelten Kontrollen. Es verringert die Produktion entzündlicher Zytokine durch T-Zellen. Ferner verschiebt sich bei dieser Behandlung das Verhältnis zugunsten von TH2- gegenüber TH1-Zytokinen. Darüber hinaus würde die T-Zell-aktivierte IL-6-Produktion durch diese Verbindung erhöht. Nach dieser Behandlung zeigen die ausgewählten Melanomzelllinien eine Herunterregulierung des NOTCH-nachgeschalteten Effektors HES1. Eine Abnahme der Menge an Melanosphären, die nach dieser Behandlung in primären Melanomzelllinien gebildet werden, wird festgestellt.
In vivo Die orale Injektion von 3 bis 60 mg/kg RO4929097 einmal täglich oder zweimal täglich an Nacktmäuse, die A549 NSCLC-Xenografts tragen, über 7, 14 oder 21 Tage eines 21-Tage-Schemas führt zu einer signifikanten Tumorzellwachstumshemmung im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren. Die Tumorzellwachstumshemmungswerte liegen zwischen 66% und 91%. Wenn Mäuse mit 60 mg/kg dieser Verbindung zweimal täglich mit dem 7+/14--Schema behandelt werden, löst die Behandlung anfänglich eine Regression etablierter A549-Tumoren aus. Am Ende des 21-Tage-Zyklus (Tag 47) beträgt die Tumorzellwachstumshemmung immer noch 91% im Vergleich zu Vehikel-Kontrollmäusen. Die Hemmung des Tumorzellwachstums bleibt über 34 Tage nach der Behandlung (Tag 67) verlängert und anhaltend. Am Tag 67 werden diese Mäuse mit der gleichen Dosis dieser Chemikalie für einen zweiten Zyklus (7 Tage) bis Tag 74 erneut behandelt. Wichtig ist, dass die Antitumorwirkungen nach Abschluss der Dosierung bestehen bleiben. Diese Verbindung führt zu einer reduzierten Expression von Genen, die mit der Angiogenese im A549-Xenograft-Modell assoziiert sind. Im Gegensatz dazu zeigt das RO4929097-resistente H460a-Xenograft nur geringe Veränderungen in der Expression dieser Gene, was den In-vivo-Anti-Angiogenese-Wirkmechanismus dieses Wirkstoffs unterstreicht. Bei IL6- und IL8-überexprimierenden Tumoren beeinflusst es die Angiogenese oder die Infiltration von tumorassoziierten Fibroblasten nicht mehr.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:[5]
  • In-vitro-Potenzassays

    Nach der Anwendung von RO4929097 werden die Aβ-Peptide mittels ECL-Assays unter Verwendung verschiedener Anti-Aβ-Antikörper und eines Origen 1.5 Analysators gemessen. Der murine mAb 4G8 bindet ein Epitop im Aβ-Peptid (innerhalb der Aminosäuren 18–21), das unmittelbar distal zur α-Secretase-Spaltstelle liegt. Der murine mAb G2–10 bindet den C-Terminus, der nach γ-Secretase-vermittelter Spaltung freigelegt wird, um Aminosäure 40 des Aβ40-Peptids zu erzeugen. Der FCA3542-Kaninchenantikörper bindet den C-Terminus, der nach γ-Secretase-vermittelter Spaltung freigelegt wird, um Aminosäure 42 des Aβ42-Peptids zu erzeugen. Der 4G8-mAb wird mit Biotin-LC-sulfo-N-hydroxysuccinimid-ester biotinyliert. Die Antikörper G2–10 und FCA3542 werden mit TAG-N-hydroxysuccinimid-Ester ruthenyliert. Aβ(x-40) wird mit biotinyliertem 4G8 und ruthenyliertem G2–10 detektiert. Aβ(x-42) wird mit biotinyliertem 4G8 und ruthenyliertem FCA3542 detektiert.
Zell-Assay:[3]
  • Zelllinien

    WM35 and WM98.1 cell lines

  • Konzentrationen

    10 μM

  • Inkubationszeit

    DMSO

  • Methode

    Primary melanoma cell lines, including WM35 and WM98.1, are seeded at 2.5 × 103 cells per well on a 12-well dish in triplicate. The day after (day 0), the medium is replaced, and DMSO or 10 μM RO4929097 is added and changed every 3-4 days. At the indicated time points, cells are fixed in 10% formalin solution and stored in PBS at 4 °C. At day 18-24, all the plates are stained with crystal violet. After color elution with 10% acetic acid, optical density is read at 590 nm.
Tierstudie:[1]
  • Tiermodelle

    Female nude mice bearing Calu-6 cells

  • Dosierungen

    3 to 60 mg/kg

  • Verabreichung

    Oral administration

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19773430/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22547109/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21980408/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21315665/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Kundenproduktvalidierung

Daten von [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Daten von [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

<p>Melanoma growth inhibition by the concomitant treatment with a TKI and the GSI inhibitor RO4929097. WM266-4, K457 and SK-Mel2 human metastatic melanoma cells were treated for four days in culture with a tyrosine kinase inhibitor (TKI at 20 mM), and the GSI RO4929097 (RO at 10 mM), either alone or in combination. All treatments significantly reduced cell growth except for RO4929097 on K457 cells. The highest level of inhibition was observed with TKI in combination with RO4929097. Growth was evaluated by the crystal violet staining.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2012 , Dr. Barbara Bedogni of Case Western Reserve University

(d,e) Effect of TUG1 overexpression on Nestin activity. Plasmid vectors expressing indicated genes were added to GSC-pE-Nes-222 treated with RO4929097. Phase-contrast and Nestin-EGFP images were shown in (d). Scale bars, 100 μm. (e) Intensity of Nestin-EGFP (left) and number of viable cells (right) compared with the DMSO control were quantified. Viable cells were assessed by trypan blue staining. *P<0.01, Kruskal–Wallis analysis. For all the experimental data, error bars indicate +s.d. (n=3).

Daten von [ , , Nat Commun, 2016, 7:13616 ]

Sellecks RO4929097 (RG-4733) Wurde zitiert von 125 Publikationen

Single-cell and spatial transcriptomics implicate a prognostic function of tertiary lymphoid structures in gastric cancer [ Nat Commun, 2025, 16(1):10435] PubMed: 41290589
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
CD146 regulates the stemness and chemoresistance of hepatocellular carcinoma via JAG2-NOTCH signaling [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):150] PubMed: 40032820
Role of the Notch signaling pathway in porcine oocyte maturation [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):1] PubMed: 39748238
BMP, MEK, and WNT inhibition with NGN2 expression for rapid generation of hiPSC-derived neurons amenable to regional patterning [ Stem Cell Reports, 2025, 20(7):102539] PubMed: 40541177
Expression of genes involved in thyroid hormone action in human induced pluripotent stem cells during differentiation to insulin-producing cells: Effects of iopanoic acid on differentiation [ Mol Cell Endocrinol, 2025, 599:112490] PubMed: 39921130
Targeting endothelial PDGFR-β facilitates angiogenesis-associated bone formation through the PAK1/NICD axis [ J Cell Physiol, 2024, 10.1002/jcp.31291] PubMed: 38721633
Xenogenic Engraftment of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Pancreatic Islet Cells in an Immunosuppressive Diabetic Göttingen Mini-Pig Model [ Cell Transplant, 2024, 33:9636897241288932] PubMed: 39401129
Novel Anti-B-cell Maturation Antigen Alpha-Amanitin Antibody-drug Conjugate HDP-101 Shows Superior Activity to Belantamab Mafodotin and Enhanced Efficacy in Deletion 17p Myeloma Models [ Res Sq, 2024, rs.3.rs-3843028] PubMed: 38260385
A precision oncology-focused deep learning framework for personalized selection of cancer therapy [ bioRxiv, 2024, 2024.12.12.628190] PubMed: 39763776

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