Avutometinib (Ro5126766, CH5126766)

Katalog-Nr.S7170 Charge:S717002

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Technische Daten

Formel

C21H18FN5O5S
Molekulargewicht 471.46 CAS-Nr. 946128-88-7
Löslichkeit (25°C)* In vitro DMSO 94 mg/mL (199.38 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Lösungsmittel einzeln und der Reihe nach zum Produkt hinzufügen.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml bedeutet schwer löslich oder unlöslich.
* Bitte beachten Sie, dass Selleck die Löslichkeit aller Verbindungen intern testet und die tatsächliche Löslichkeit geringfügig von veröffentlichten Werten abweichen kann. Dies ist normal und ist auf geringfügige Batch-zu-Batch-Variationen zurückzuführen.
* Versand bei Raumtemperatur (Stabilitätstests zeigen, dass dieses Produkt ohne Kühlmaßnahmen versendet werden kann.)

Vorbereitung von Stammlösungen

Biologische Aktivität

Beschreibung Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) ist ein dualer RAF/MEK-Inhibitor mit IC50 von 8,2 nM, 19 nM, 56 nM und 160 nM für BRAF V600E, BRAF, CRAF bzw. MEK1. Phase 1.
Ziele
BRAF V600E
(cell-free assay)		 BRAF
(cell-free assay)		 CRAF
(cell-free assay)		 MEK1
(cell-free assay)
8.2 nM 19 nM 56 nM 160 nM
In vitro

In HCT116 KRAS-mutierten kolorektalen Krebszellen reduziert CH5126766 die Spiegel von Phospho-MEK und Phospho-ERK signifikant. CH5126766 hemmt die RAF-Kinase, indem es an MEK1 bindet, und bewirkt, dass MEK zu einem dominant negativen Inhibitor von RAF wird. In Raf- oder RAS-mutierten Zelllinien SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, HCT116 und PC3-Zellen hemmt CH5126766 das Zellwachstum mit einer IC50 von 65, 28, 40, 46 und 277 nM. In zwei Melanom-Zelllinien mit der BRAF V600E- oder NRAS-Mutation induziert RO5126766 einen G1-Zellzyklusarrest, begleitet von einer Hochregulierung des CDK-Inhibitors p27 und einer Herunterregulierung von CyclinD1.

In vivo

In einem HCT116 (G13D KRAS) Maus-Xenograft-Modell hemmt CH5126766 (25 mg/kg, p.o.) die ERK-Signalübertragung effektiver als ein Standard-MEK-Inhibitor, der die MEK-Phosphorylierung induziert und eine starke Antitumoraktivität aufweist. In den HCT116 (K-ras) und COLO205 (B-raf) mutierten Xenografts verursacht CH5126766 (0,3 mg/kg) signifikante Abnahmen der [18 F]FDG-Aufnahme. Im SK-MEL-2 Xenograft-Modell unterdrückt RO5126766 auch das Tumorwachstum.

Protokoll (aus Referenz)

Kinase-Assay:

[1]
  • MEK- und RAF-Kinase-Enzymassays

    Die hemmenden Aktivitäten gegen CRAF-, BRAF- oder BRAF V600E-Enzyme werden durch die Quantifizierung der Phosphorylierung von inaktivem K97R MEK1 [MEK1] durch rekombinante RAF-Proteine [BRAF: B-RAF wt, BRAF V600E: B-RAF V600E oder CRAF: Raf-1] mit Europium-Anti-MEK1/2 (pSer218/222)-Antikörper und SureLight Allophycocyanin-Anti-6his-Antikörper durch Messung der zeitaufgelösten Fluoreszenz (TRF) gemessen. Die Hemmung von MEK1 wird durch einen gekoppelten Assay mit aktivem MEK1 (MEK1 S218E/S222E) und inaktivem dephosphoryliertem ERK2 (MAP kinase 2/Erk 2) bewertet. Die Phosphorylierung eines fluoreszenzmarkierten Peptidsubstrats (FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH) durch ERK2 wird mithilfe des IMAP FP Screening Express Kit quantifiziert.
Zell-Assay:

[3]
  • Zelllinien

    SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, A549, HCT15, HCT116, and PC3 cells

  • Konzentrationen

    ~10 μM

  • Inkubationszeit

    72 h

  • Methode

    The number of viable cells is determined using the Cell Counting Kit-8 assay according to the manufacturer's instructions. After the incubation of cells for 72 h with the indicated concentrations of various agents, kit reagent WST-8 is added to the medium and incubated for a further 4 h. The absorbance of samples (450 nm) is determined using a scanning multiwell spectrophotometer that serves as an ELISA reader. Cell numbers and viability are also measured using the ViaCount Assay according to the manufacturer's instructions.
Tierstudie:

[1]
  • Tiermodelle

    Female BALB-nu/nu mice bearing HCT116, Calu-6 or COLO205 tumors

  • Dosierungen

    ~25 mg/kg

  • Verabreichung

    p.o.

Referenzen

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23667175/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24041012/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422890/

Sellecks Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) Wurde zitiert von 21 Publikationen

Anti-tumor efficacy of RAF/MEK inhibitor VS6766 in KRAS-mutated colorectal cancer cells [ Cancer Chemother Pharmacol, 2025, 95(1):78] PubMed: 40742567
Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Concurrent SOS1 and MEK suppression inhibits signaling and growth of NF1-null melanoma [ Cell Rep Med, 2024, 5(11):101818] PubMed: 39488215
Neuronal differentiation drives the antitumor activity of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibition in glioblastoma [ Neurooncol Adv, 2023, 5(1):vdad132] PubMed: 38130900
The Role of FRA1 and SUMOylation in Pancreatic Cancer [ mediaTUM, 2023, ] PubMed: None
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Strategies to inhibit FGFR4 V550L-driven rhabdomyosarcoma [ Br J Cancer, 2022, 10.1038/s41416-022-01973-6] PubMed: 36097178
AP1/Fra1 confers resistance to MAPK cascade inhibition in pancreatic cancer [ Cell Mol Life Sci, 2022, 80(1):12] PubMed: 36534167
Targeting Discoidin Domain Receptors DDR1 and DDR2 overcomes matrix-mediated tumor cell adaptation and tolerance to BRAF-targeted therapy in melanoma [ EMBO Mol Med, 2021, e11814] PubMed: 34957688
Inhibition of MEK pathway enhances the antitumor efficacy of chimeric antigen receptor T cells against neuroblastoma [ Cancer Sci, 2021, 112(10):4026-4036] PubMed: 34382720

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